«Ученые многое подсматривают у природы. Вспомнить хотя бы антибиотики, атропин, статины, сахароснижающие средства. Однако оказалось, что и в препаратах доставки действующих молекул нам есть что позаимствовать в царстве Фауны».

Алексей Водовозов,
научный редактор журнала, врач-терапевт,
токсиколог, один из ведущих российских медицинских журналистов, лауреат профессиональных премий, автор книги «Лжедиагностика»

Прилипчивая идея

Первое, что заинтересовало исследователей, чья статья¹ была опубликована в одном из самых авторитетных научных журналов – Science в июне 2023 года, это способность осьминога надежно захватывать жертву, да так, что не вывернуться. Это натолкнуло специалистов по материаловедению на разработку пластыря с микроиглами, который бы также прочно присоединялся к коже без клеящей основы и других ненужных посредников.

Основу распечатали на 3D-биопринтере из фибриллярного белка шелкопряда под названием «фиброин», а для изготовления присосок использовали гидрогель. Внутренняя стенка присоски модифицирована дубильной кислотой, одним из сильнейших танинов в природе, что позволило синтезировать биосовместимое химическое соединение. Кроме того, гибкая чашеобразная структура не только обеспечивает физическое сцепление из-за разницы давления воздуха, но также может защитить внутренний интерфейс химического соединения, например лекарственного, от жидкой среды.

Cочетание материалов и подсмотренные у осьминога нюансы соединения с кожей позволили создать пластырь, который может оставаться работоспособным в течение длительного периода, причем ему не страшна не только атмосферная влага, но и душ или морская вода

Синекольчатые осьминоги – головоногие моллюски рода Hapalochlaena, обитающие в приливных бассейнах и коралловых рифах Тихого и Индийского океанов от Японии до Австралии. Питаются мелкими ракообразными, в том числе некоторыми крабами, раками-отшельниками, креветками, другими мелкими морскими животными.

Это одни из самых ядовитых морских животных в мире. Несмотря на их небольшой размер (12–20 см) и покладистый характер, чрезвычайно опасны для людей. При укусе из задней слюнной железы моллюска в ранку вводится яд, в состав которого входят тетродотоксин, гистамин, триптамин, октопамин, таурин, ацетилхолин и дофамин.

Яд может вызвать тошноту, затруднение дыхания, сердечную недостаточность, тяжелый, а иногда и полный паралич, слепоту и привести к смерти в течение нескольких минут, если не принять меры. Смерть обычно наступает от удушья из-за паралича диафрагмы. Запаса яда одного осьминога хватит примерно на 25–30 взрослых мужчин.

В защиту животного следует сказать, что атаковать он будет только в самом крайнем случае. Сначала постарается убежать, если не удастся – займет оборонительную позицию и продемонстрирует ярко-синие кольца, но если игнорировать предупреждения и попробовать схватить осьминога, он нанесет смертельный укус.

Рисунок 1. Принцип крепления бионического пластыря к коже

Температурная активация

Другая сложность – научить пластырь «понимать», что он уже находится в нужном месте, и ему пора высвобождать из своих игл действующее вещество, причем не все сразу, а постепенно – в течение недели, а то и месяца. Пока что все существующие устройства – это, по сути, шприц с очень широкой «иглой», состоящей из десятков микроигл. Для введения вакцин такая конструкция подойдет, а для гормональных препаратов – нет.

Рисунок 2. Принцип действия бионического пластыря

Как осьминог прокусывает панцири своей добычи и вводит внутрь токсичную слюну, так и бионический пластырь прокалывает кожу или слизистую, но при этом в организм попадают лекарственные вещества

В очередной раз «посоветовавшись» с синекольчатым осьминогом разработчики довольно изящно решили эту проблему. Дело в том, что гидрогель, из которого сделаны иглы, при достижении температуры 37 °С начинает сжиматься. Сначала быстро, а затем все медленнее, что позволяет за короткое время достичь необходимой концентрации препарата на ранней стадии лечения. На достижение пиковых значений уходит менее 2 часов, а затем необходимый уровень действующего вещества поддерживается как минимум 2 суток. Изменяя проницаемость гидрогеля, можно удлинить вторую фазу высвобождения лекарства.

Рисунок 3. Активация высвобождения содержимого микроигл

Когда ждать в аптеках?

Нескоро. По сути, разработчики создали прототип и выполнили ряд тестов на экспериментальных животных в рамках доклинических исследований. Различные не содержащие лекарственные препараты пластыри были имплантированы в спину крыс для оценки их биологической безопасности. Как и в группе хирургического контроля, рост крыс в группе, которой имплантировали пластырь, не претерпевал каких-либо негативных последствий. 

Кроме того, окружающие ткани в области пластырей сохраняли «хорошее здоровье» и через 3 недели после имплантации. При длительном наблюдении не отмечалось патологических поражений ни одного из основных органов крыс. Не было заметной разницы между группой с имплантированным пластырем и контрольной с точки зрения гемоглобина и количества эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов, а также многочисленных других показателей, используемых для оценки состояния различных органов.

Кроликам повезло чуть меньше: им смоделировали язвы на слизистой полости рта – то, что у человека называлось бы афтозным стоматитом. Кроликам давали «выдержаться» двое суток. Затем бионические пластыри прикрепляли к соответствующему месту раны, чтобы гидрогель с сердцевиной, наполненной лекарством, мог быть обращен к язвенному дефекту. В итоге такие ранки заживали на 25% быстрее, чем если бы их покрывали пластырем без лекарственных микроигл. К 8-му дню использования осьминожий пластырь окончательно справился с язвой.

Далее, голым крысам подкожно ввели клетки меланомы на 7 суток. Пластырь загрузили 5-фторурацилом и поместили точно над местом введения атипичных клеток. Наблюдалось полное подавление активности опухоли, хотя в группе сравнения, где применялся пластырь с разовым высвобождением действующего вещества, через 5, максимум 10 дней, она снова начала расти.

Средство доставки получилось многообещающее. Когда оно выйдет на клинические исследования, пока что сказать сложно, но подход интересный, у него уже обнаружились преимущества по сравнению с использующимися технологиями, так что можно осторожно предположить, что в обозримом будущем на витринах аптек вполне может появиться новая лекарственная форма с пометкой «синекольчатый осьминог рекомендует».

Авторы специально убедились: даже если оторвать пластырь от кожи и некоторое время подержать его в воде, он прекрасно прикрепится обратно, технологии осьминога оттачивались в ходе эволюции именно для влажной среды

1. Zhu Z., Wang J., Pei X., Chen J., Wei X., Liu Y., Xia P., Wan Q., Gu Z., He Y. Blue-ringed octopus-inspired microneedle patch for robust tissue surface adhesion and active injection drug delivery // Sci Adv. 2023 Jun 23; 9 (25): eadh2213.

Журнал "Российские аптеки" № 7-8, 2023 г.