С каждым годом растет понимание того, что наша микрофлора – не просто удобный сожитель, а самый настоящий помощник. Микроорганизмы участвуют во многих процессах, в том числе в синтезе некоторых субстанций и биотрансформации всего, что человек ест. Включая лекарства.

Бактерии-метаболизаторы

Некоторым из лекарственных средств жизненно необходимо пройти путь метаболической трансформации (рис. 1), чтобы стать по-настоящему действующим веществом. Например, потерять гидроксильную группу или, наоборот, обзавестись нитрогруппой, чтобы по знаменитому принципу «ключ-замок» подойти к своей мишени – рецептору, ферменту, белку, участку клеточной мембраны.

Например, лоратадин, по сути, пролекарство, его активная форма, дезлоратадин, образуется уже внутри организма. Даже ацетилсалициловая кислота работает не сам, он лишь удобное средство доставки к мишеням салициловой кислоты. К пролекарствам относятся карбамазепин и пралидоксим, ацикловир и L-допа, меркаптопурин и митомицин. Примерно 10% всех зарегистрированных в мире препаратов относится к пролекарствам. Многие из пролекарств активируются только благодаря микрофлоре. Она умеет делать абсолютно все (рис. 2):

• участвует в превращении пролекарства в лекарство

• инактивирует действующие вещества

• изменяет продукты работы человеческих ферментов

• может даже изменять экспрессию генов макроорганизма, в котором обитает.

Рис. 1. Путь лекарственного средства в организме

Таким образом, можно сказать, что в том числе и от микрофлоры, основная масса которой обитает в толстой кишке, напрямую зависит эффективность и безопасность применяемых лекарственных средств

Экспериментальная проверка

Единственный минус в этой ситуации: мы знаем, как все происходит, но повлиять на процесс не можем. Результаты одного из крупнейших исследований на эту тему были опубликованы в авторитетном научном журнале Nature буквально «вчера» – в 2019 году. Изучались 271 препарат и 76 штаммов бактерий, обитающих в человеческом организме. Итог ошеломляющий: лишь 35% лекарств микрофлора проигнорировала, все остальное разобрала на запчасти, причем способы биотрансформации были самыми различными, да и метаболитов  образовалось множество.

В ходе экспериментов выяснился еще один важный нюанс: кишечная микрофлора обменивалась генетической информацией, позволяющей другим членам микробного сообщества принять участие в переработке лекарств. Например, изначально кишечная палочка (E.coli) не обладала ферментом для утилизации дилтиазема. Одна из бактерий-бактероидов (B.thetaiotaomicron) такой способностью отличалась и «сбросила» инструкцию по сборке фермента в виде плазмиды, кольцевой ДНК. Кишечная палочка плазмиду «подобрала» и начала синтезировать не свой фермент, позволивший ей переработать дилтиазем.

Рис. 2. Влияние микробиоты кишечника на метаболизм лекарств

Снижение концентрации действующего вещества

Захватывающие перспективы

Мы еще слишком мало знаем о микрофлоре кишечника, но уже ясно, что можно учитывать ее способности к метаболизации лекарств для увеличения эффективности и безопасности терапии. Причем не только пероральной – если вводимые парентерально препараты выводятся с желчью, они все равно попадут в кишечную микробиолабораторию. 

• Первое направление: подключение бактерий к превращению пролекарств в лекарства может помочь снизить применяемые дозы, уменьшить вредное воздействие на слизистую верхних отделов ЖКТ, снизить частоту и других нежелательных явлений.

• Второе направление: дать второй шанс разработкам, которые не пошли дальше доклинических исследований из-за токсичности метаболитов. Если к ним добавить ингибиторы тех бактериальных ферментов, которые способствовали образованию токсичных продуктов, профиль безопасности вполне реально скорректировать в нужную разработчикам сторону.

Цифры и факты

• Бактериальных клеток в человеческом организме примерно в 10 раз больше, чем наших собственных. Так что еще вопрос, кто в ком живет

• Микробиота кишечника имеет примерно в 100 тыс. раз больше генов, чем человек в своем геноме

• Толстая кишка содержит самую высокую микробную плотность, зарегистрированную в любой среде обитания на Земле, здесь в довольно компактном пространстве живут от 300 до 1000 различных видов микроорганизмов

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №5-6, 2022

1. Björkholm B. et al. Intestinal Microbiota Regulate Xenobiotic Metabolism in the Liver // PLoS ONE, 2009. 4, e6958. 2. Jobin C. Bacterial snack attack deactivates a drug // Nature. 2017; 550: 337–339. 3. Lewis K., Strandwitz Ph. Microbes make metabolic mischief by targeting drugs // Nature. 2019; 570: 453–454. 4. Ramy K. Aziz et al. Drug pharmacomicrobiomics and toxicomicrobiomics: from scattered reports to systematic studies of drug–microbiome interactions // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2018; 14: 1043–1055. 5. Spanogiannopoulos P. et al. The microbial pharmacists within us: a metagenomic view of xenobiotic metabolism // Nat Rev Microbiol. 2016; 14: 273–287. 6. Zimmermann M. et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes // Nature. 2019; 570: 462–467.