testvova

Журнал для профессионалов
аптечного бизнеса

Информация только для медицинских и фармацевтических специалистов


Иммунитет против рака

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года вручена американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуку Хондзё. Работы этих ученых сделали возможным принципиально новый подход к лечению злокачественных опухолей, основанный на активации иммунной системы пациента.

Свое и чужое

Задача иммунитета – выявлять и уничтожать вирусы, бактерии и других непрошеных гостей нашего организма, а также собственные клетки, утратившие первоначальные функции из-за мутаций. Ключевую роль в этом процессе играют Т-лимфоциты. Они постоянно оценивают на «чужеродность» клетки тканей и органов, взаимодействуя с размещенными на их мембранах антигенами главного комплекса гистосовместимости. Клетки, у которых набор антигенов отличается от «правильного», подлежат уничтожению. Однако на практике это происходит далеко не всегда. Например, злокачественные опухоли образованы быстро размножающимися клетками-мутантами, генетический код и антигенные характеристики которых давно изменились до неузнаваемости. Что же мешает иммунитету расправиться с ними?

Сдержки и противовесы

Еще в начале 80-х годов прошлого века молекулярные биологи пришли к заключению, что одного взаимодействия Т-лимфоцитов с антигенами для развития иммунного ответа недостаточно. Благодаря быстрому прогрессу методов исследования ученым удалось выявить и установить структуру сразу нескольких молекул, отвечающих за дополнительную стимуляцию иммунитета. Одна из них – белок CD28, встречающийся на поверхности мембран Т-лимфоцитов и некоторых других клеток, а также связывающиеся с ним молекулы (лиганды) B7 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Однако у иммунитета есть не только «педаль газа», но и «тормоз», вернее сразу несколько «тормозов» (см. рис. 1). И, как выяснилось позже, живучесть многих злокачественных опухолей связана с их способностью успешно использовать эти сдерживающие механизмы в своих интересах.


Механизм действия ингибиторов контрольных точек иммунного ответа

Против течения

Белок CTLA-4 заинтересовал нескольких ученых, в том числе будущего нобелевского лауреата Джеймса Эллисона (James P. Allison), в начале 1990-х годов. Многочисленные эксперименты с применением моноклональных антител, избирательно блокирующих CTLA-4, а также наблюдения за мышами, у которых был отключен ген, кодирующий этот белок, указывали на то, что он играет роль «тормоза» иммунной реакции. Как выяснилось, CTLA-4 сходен по строению с белком CD28 и конкурирует с ним за связывание его лигандами (B7). Если B7 связывается с CTLA-4, то вместо «сигнала тревоги» иммунитет получает команду «отбой». Многие исследователи пытались использовать этот механизм в терапии аутоиммунных заболеваний. Однако Эллисон выбрал прямо противоположный путь: он занялся изучением эффекта «отключения» CTLA-4 на лабораторных мышах со злокачественными ново­образованиями. Первые же эксперименты привели к ошеломительным результатам: после блокирования CTLA-4 (с помощью тех же моноклональных антител) опухоли стремительно уменьшались в размере, а в ряде случаев просто исчезали. Однако представители фарминдустрии далеко не сразу оценили перспективность нового подхода. Магистральным направлением тогда считалась таргетная терапия рака, Эллисон же предлагал воздействовать не на конкретную мишень в опухоли, а на иммунитет в целом, что не вызывало энтузиазма у фармацевтических компаний. К тому же было очевидно, что «снятие с тормозов» иммунной системы может нанести ущерб и здоровым тканям: кто мог быть уверенным в том, что польза от такого лечения окупит риски? В течение нескольких лет Эллисон доказал в лабораторных экспериментах перспективность своей методики против нескольких типов рака и в конце концов смог заинтересовать небольшую биотехнологическую компанию Medarex, которую позже приобрела Bristol-Myers Squibb. Клинические испытания препарата, получившего название ипилимумаб, проводились с 2003 по 2010 год и продемонстрировали значительное увеличение продолжительности жизни пациентов с неоперабельной метастатической меланомой. В 2011 году ЛС получило маркетинговые разрешения в США и Европе. 

Своим путем

Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo) из Университета Киото начал свои исследования практически одновременно с Эллисоном. Его группа занималась белком PD-1, обнаруженным на поверхности Т- и B-лимфоцитов. Для того чтобы выяснить функции этой молекулы, потребовалось около 10 лет экспериментов и множество поколений лабораторных мышей с различными генетическими отклонениями. В конце концов стало понятно, что ученые имеют дело с еще одним «тормозом» иммунной реакции. 


Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года вручена американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуку Хондзё.


Группой Хондзё также были выявлены две молекулы-лиганда PD-1 (PD-L1 и PD-L2). Было установлено, что они в большом количестве присутствуют не только на поверхности макрофагов, дендритных клеток и других клеток иммунной системы, но и в злокачественных опухолях. Уже в начале 2000-х сразу несколько исследований показали, что раковые клетки используют PD-1 для «отключения» Т-лимфоцитов и что блокирование PD-1 снова делает опухоли уязвимыми для атак иммунной системы (см. рис. 1). Группа Хондзё оформила патент на новую методику лечения рака. Клинические исследования первого ингибитора PD-1 ниволумаба были начаты японской компанией Ono Pharmaceuticals в 2006 году, позже в них вложилась все та же Brystol-Myers Squibb. Вслед за ними свою разработку – пембролизумаб – начал тестировать Merk. В 2014 году оба препарата были зарегистрированы в США в качестве средств терапии неоперабельной меланомы. В дальнейшем показания к их применению неоднократно расширялись.

Медицинская Нобелевка-2018 вряд ли была бы возможна без технологии фагового дисплея, позволяющей использовать вирусы-бактериофаги для направленного отбора и синтеза антител к любым белкам, интересующим ученых. Ее создатели Джордж Смит и Грегори Уинтер разделили Нобелевскую премию по химии – 2018 с Фрэнсис Арнольд, автором метода направленного отбора ферментов.
Медицинская Нобелевка-2018 вряд ли была бы возможна без технологии фагового дисплея, позволяющей использовать вирусы-бактериофаги для направленного отбора и синтеза антител к любым белкам, интересующим ученых. Ее создатели Джордж Смит и Грегори Уинтер разделили Нобелевскую премию по химии – 2018 с Фрэнсис Арнольд, автором метода направленного отбора ферментов.
Перспективы

Многолетние исследования Джеймса Эллисона и Тасуку Хондзё привели к появлению противоопухолевых ЛС с принципиально новым механизмом действия – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Их использование кардинально изменило перспективы лечения такой злокачественной опухоли, как меланома. В ряде стран эти ЛС также разрешено использовать в терапии рака легкого и рака почки. Но этим дело не ограничивается: в мире проходят десятки клинических испытаний ингибиторов контрольных точек в лечении самых разнообразных видов новообразований, и зачастую с весьма обнадеживающими результатами. Таким образом, современная онкология только начинает пожинать плоды открытий лауреатов медицинской Нобелевки 2018 года.


 ФОТО: НВикипедия/creativecommons

 

Михаил Алексеев

Журнал "Российские аптеки" №10, 2018

Вам могут понравиться другие статьи:

  • Менопауза: что важно знать?
    Подробности
    Менопауза: что важно знать?

    Менопауза – последняя менструация, она отражает окончательное прекращение менструальных циклов1–3. Первичная (естественная) менопауза связана с возрастными изменениями функции яичников. 

    Подробнее
  • Контрацепция постфактум
    Подробности
    Контрацепция постфактум

    В жизни много случайностей, незапланированный секс – одна из них. В том случае, если под рукой не оказалось никаких средств защиты или они внезапно подвели (например, порвался презерватив), в силу вступает «план Б».

    Подробнее
  • Куда отправиться в романтическое путешествие
    Подробности
    Куда отправиться в романтическое путешествие

    Весна – время пробуждения природы и человеческих чувств. Птицы стремятся домой, а люди – в какие-нибудь неизвестные края, чтобы там было красиво и все вокруг соответствовало весеннему настроению. 

    Подробнее
  • Для мам и малышей
    Подробности
    Для мам и малышей

    Товары из категории «материнство и детство» есть в любой аптеке и пользуются устойчивым спросом. Как повысить их продажи? Для этого потребуется знание принципов мерчендайзинга и умение применять их на практике.

    Подробнее
  • Все в ваших руках
    Подробности
    Все в ваших руках

    Эти средства нужны всем и в любое время года. Помогите подобрать правильное!

    Подробнее
  • От А до Я
    Подробности
    От А до Я

    Тоник или мицеллярная вода? Крем, гель или флюид? Чем они отличаются друг от друга? Простые на первый взгляд вопросы покупателя могут поставить в тупик. Вам в помощь – наша памятка.

    Подробнее

 
Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.
long distance moving адвокат по уголовным деламдетский фотограф