Идея существования в пище некоторых химических соединений, по духу и букве полностью противоположных витаминам, витает в воздухе давно. В XXI веке эту концепцию не только развили до полноценной теории, но и нашли ей практическое применение в деле борьбы против резистентности бактерий к противомикробным средствам.

Шаги к пониманию

Первопроходцем считается британский исследователь сэр Эдвард Мелланби, который в 1920-х годах высказал довольно смелую идею: раз в пищевых продуктах обнаружены витамины, должны быть и их антагонисты. Предположение было сделано по итогам наблюдений за щенками: чем больше злаков было в их пище, тем хуже оказывалась плотность костей, то есть витамину D мешал какой-то нутриент злаковых.

Потребовалось 10 лет для идентификации фитиновой кислоты, которая и оказалась тем самым противодействующим веществом. Первоначально еще не открытые соединения назвали «токсаминами», но позже к ним намертво приклеился вариант «антивитамины», что более точно их характеризовало. Известно, что витамины очень часто выступают в роли коферментов, то есть оказываются критически важными для протекания целого ряда биохимических процессов в организме. Антивитамины, в свою очередь, ингибируют работу витаминзависимых ферментов (см. рис. 1).

С современной точки зрения антивитамины делят на 2 большие категории: класс А (ингибиторы) и класс В (структурные модификаторы).

Белки-мишени, по которым бьют представители первого класса, участвуют в биосинтезе, доставке веществ внутри клетки или в витаминопосредованных ферментативных превращениях. Антивитамины второго класса вообще не нацелены на белки, но превращают витамины в нефункциональные соединения, например, за счет добавления к ним ионов металлов.

От теории к практике

Одним из первых антивитаминов, появившихся в арсенале врачей, стал варфарин. Соединение было открыто совершенно случайно, когда в 1920-х годах канадские ветеринары пытались разгадать загадку ранее неизвестной болезни крупного рогатого скота. У животных развивались тяжелые кровотечения, и они истекали кровью. В итоге выяснилось, что коровы ели заплесневевшее сено, содержащее растение донник лекарственный. Кумарин из зеленой массы грибки превращали сначала в 4-гидроксикумарин, а затем, в присутствии формальдегида, в дикумарол, рацемическую смесь двух энантиомеров молекулы действующего вещества. С одной стороны, препарат стали использовать в качестве дератизационного средства, знаменитый «крысиный яд» – это как раз варфарин, с другой – в качестве непрямого антикоагулянта, совершившего настоящую революцию во вторичной профилактике инфарктов и инсультов.

Не менее интересна история другого антивитамина, метотрексата. На него наткнулись также случайно во время перебора аналогов фолиевой кислоты в поисках лекарства против рака. Сначала в 1947 году синтезировали аминоптерин, а в 1950 году – аметоптерин, который в 1956 году продемонстрировал лучший терапевтический индекс в исследованиях на лабораторных животных, чем его предшественник. Аметоптерин получил новое имя – метотрексат и в таком виде окончательно пришел в медицину. Изначально метотрексат применяли при солидных опухолях, например некоторых разновидностях рака молочной железы, позже его эффективность была показана и для пациенток с хориокарциномой и хориоаденомой. Работа по модернизации препарата не останавливалась ни на секунду, в 2018 году появилась новая версия – фототрексат, который активируется под действием ультрафиолета или излучением из видимой части спектра. По своей фармакологической сути это светорегулируемый ингибитор дигидрофолатредуктазы, отлично срабатывающий что при псориазе, что при злокачественных новообразованиях кожи.

Антивитамин тиаминаза преподносит неприятный сюрприз коренным народам Севера, потребляющим большое количество сырой рыбы в разном виде. У них развивается относительный гипервитаминоз А, им богата рыба, но при этом наблюдаются признаки относительного гиповитаминоза по В₁, потому что такая пища содержит и большое количество тиаминазы.

Удар по бактериям

Первым специально разработанным противомикробным антивитамином стал пронтозил, представитель сульфаниламидов, созданный в 1935 году выдающимся немецким ученым Герхардом Домагком. Открытие оказалось столь значительным, что уже в 1939 году ему присудили Нобелевскую премию по физиологии или медицине. Нацистский режим не поощрял контакты своих исследователей с Нобелевским комитетом, который, во-первых, частично состоял из представителей «неправильных» национальностей, во-вторых, присуждал премии критикам режима, так что Домагк смог получить нобелевскую медаль и диплом только в 1946 году, при этом денежная часть премии – согласно правилам – вернулась в Нобелевский фонд.

Следуя заветам Пауля Эрлиха, Домагк искал антибактериальные средства среди красителей. И нашел нужные свойства у ярко-оранжевого вещества, выделенного из каменноугольной смолы.

Однако уже через год после триумфальной публикации, в 1936-м, французы Жак и Тереза Трефо из Института Пастера выяснили, что, по сути, пронтозил представлял собой пролекарство, которое метаболизировалось внутри бактерий и распадалось на две составные части, неактивный «оранжевый плащ», обеспечивавший красящий эффект, и собственно сульфаниламид, активное вещество, обладавшее свойствами антивитамина (см. рис. 2).

Новые перспективы

Уже в XXI веке дело Домагка получило неожиданное развитие: в августе 2020 года исследователи из Гёттингенского университета при участии специалистов из Института биофизической химии Макса Планка и американских коллег из Техасского университета A&M при помощи рентгеновской кристаллографии изучили структуру ферментов, участвующих в метаболизме витамина В₁, и выяснили, что дополнительная функциональная группа в тиамине приводит к их инактивации. Антивитамин 2-метокситиамин, таким образом, может стать еще одним средством в арсенале врачей.

Дело в том, что некоторые бактерии способны производить токсичную форму этого жизненно важного соединения для уничтожения конкурентов. 2-метокситиамин отличается всего одним атомом от природного витамина В₁, тиамина, казалось бы, в некритичном месте. Но это отличие приводит к тому, что белки, с которыми работает 2-метокситиамин, почти полностью перестают функционировать и выполнять, например, роль ферментов. Человеческие белки при этом не страдают, потому что устроены иначе, чем бактериальные, что дает повод для осторожного оптимизма.

Не исключено, что антивитаминный подход, наряду с хищными бактериями, нанолипосомами и модернизированными бактериофагами, может стать ключом к решению проблемы антибиотикорезистентности бактерий.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №12, 2020