Аптека в кишечнике

С каждым годом растет понимание того, что наша микрофлора – не просто удобный сожитель, а самый настоящий помощник. Микроорганизмы участвуют во многих процессах, в том числе в синтезе некоторых субстанций и биотрансформации всего, что человек ест. Включая лекарства.

Бактерии-метаболизаторы

Некоторым из лекарственных средств жизненно необходимо пройти путь метаболической трансформации (рис. 1), чтобы стать по-настоящему действующим веществом. Например, потерять гидроксильную группу или, наоборот, обзавестись нитрогруппой, чтобы по знаменитому принципу «ключ-замок» подойти к своей мишени – рецептору, ферменту, белку, участку клеточной мембраны.

Например, лоратадин, по сути, пролекарство, его активная форма, дезлоратадин, образуется уже внутри организма. Даже ацетилсалициловая кислота работает не сам, он лишь удобное средство доставки к мишеням салициловой кислоты. К пролекарствам относятся карбамазепин и пралидоксим, ацикловир и L-допа, меркаптопурин и митомицин. Примерно 10% всех зарегистрированных в мире препаратов относится к пролекарствам. Многие из пролекарств активируются только благодаря микрофлоре. Она умеет делать абсолютно все (рис. 2):

участвует в превращении пролекарства в лекарство
инактивирует действующие вещества
изменяет продукты работы человеческих ферментов
может даже изменять экспрессию генов макроорганизма, в котором обитает.

Рис. 1. Путь лекарственного средства в организме

Таким образом, можно сказать, что в том числе и от микрофлоры, основная масса которой обитает в толстой кишке, напрямую зависит эффективность и безопасность применяемых лекарственных средств

Экспериментальная проверка

Единственный минус в этой ситуации: мы знаем, как все происходит, но повлиять на процесс не можем. Результаты одного из крупнейших исследований на эту тему были опубликованы в авторитетном научном журнале Nature буквально «вчера» – в 2019 году. Изучались 271 препарат и 76 штаммов бактерий, обитающих в человеческом организме. Итог ошеломляющий: лишь 35% лекарств микрофлора проигнорировала, все остальное разобрала на запчасти, причем способы биотрансформации были самыми различными, да и метаболитов образовалось множество.

В ходе экспериментов выяснился еще один важный нюанс: кишечная микрофлора обменивалась генетической информацией, позволяющей другим членам микробного сообщества принять участие в переработке лекарств. Например, изначально кишечная палочка (E.coli) не обладала ферментом для утилизации дилтиазема. Одна из бактерий-бактероидов (B.thetaiotaomicron) такой способностью отличалась и «сбросила» инструкцию по сборке фермента в виде плазмиды, кольцевой ДНК. Кишечная палочка плазмиду «подобрала» и начала синтезировать не свой фермент, позволивший ей переработать дилтиазем.

Рис. 2. Влияние микробиоты кишечника на метаболизм лекарств

Рис.2. Влияние микробиоты кишечника на метаболизм лекарств

Снижение концентрации действующего вещества

Захватывающие перспективы

Мы еще слишком мало знаем о микрофлоре кишечника, но уже ясно, что можно учитывать ее способности к метаболизации лекарств для увеличения эффективности и безопасности терапии. Причем не только пероральной – если вводимые парентерально препараты выводятся с желчью, они все равно попадут в кишечную микробиолабораторию.

Первое направление: подключение бактерий к превращению пролекарств в лекарства может помочь снизить применяемые дозы, уменьшить вредное воздействие на слизистую верхних отделов ЖКТ, снизить частоту и других нежелательных явлений.
Второе направление: дать второй шанс разработкам, которые не пошли дальше доклинических исследований из-за токсичности метаболитов. Если к ним добавить ингибиторы тех бактериальных ферментов, которые способствовали образованию токсичных продуктов, профиль безопасности вполне реально скорректировать в нужную разработчикам сторону.

Цифры и факты

Бактериальных клеток в человеческом организме примерно в 10 раз больше, чем наших собственных. Так что еще вопрос, кто в ком живет
Микробиота кишечника имеет примерно в 100 тыс. раз больше генов, чем человек в своем геноме
Толстая кишка содержит самую высокую микробную плотность, зарегистрированную в любой среде обитания на Земле, здесь в довольно компактном пространстве живут от 300 до 1000 различных видов микроорганизмов

Фармкласс

Адаптация к перегрузкам

В сезон простуд нередко появляется потребность в активной фармакологической поддержке. Готовимся к запросам на средства от усталости, стресса и для укрепления защитных сил организма.

Подробнее

Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.