Информация только для медицинских и фармацевтических специалистов

Атеросклероз: жиры, которые нас убивают

Его последствия лидируют в статистике причин смертности в мире, опережая новообразования, инфекции и травмы. Особое коварство заболевания в том, что на протяжении десятилетий оно протекает бессимптомно, не причиняя человеку дискомфорта и не заставляя его обратиться к врачу.

Откуда берутся бляшки?

Причина развития атеросклероза – отложение холестерина (ХС) и некоторых других липидов в стенках кровеносных сосудов. Чтобы понять механизм этого процесса и принципы действия липидснижающих препаратов, необходимо знать строение и функции липопротеидов. Это «транспортная форма» жиров в организме – сферические частицы, в которых гидрофобные липиды «упакованы» в гидрофильные белки.


Хиломикроны – самые крупные и наименее плотные липопротеиды с наивысшим содержанием триглицеридов (ТГ), которые присутствуют в плазме 3–6 ч после употребления жирной пищи и полностью исчезают через 10–12 ч голодания. Они синтезируются в клетках кишечного эпителия из жирных кислот, моноглицеридов и холестерина, образованных при гидролизе жиров пищи. Представляют собой триглицериды и эфиры холестерина, «упакованные» в апопротеин В48. Из энтероцитов они попадают в лимфатические капилляры и через большой грудной проток – в кровь. Расщепление хиломикронов происходит в эндотелии капилляров жировой ткани, скелетных мышц, миокарда и молочной железы – органов, синтезирующих специальный фермент – липопротеидлипазу. Этот фермент высвобождает жирные кислоты, усваиваемые окружающей тканью. Остаточные компоненты хиломикронов, содержащие триглицериды, эфиры холестерина и апопротеины, быстро (за несколько минут) поглощаются из кровотока печенью с предварительным расщеплением.


Липопротеиды с апопротеинами В и A 

Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) – крупные сферические частицы, которые состоят из триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина в оболочке из апопротеина B100. Они образуются в печени из поступивших с кровью или синтезированных на месте жирных кислот и холестерина. После синтеза ЛПОНП «созревают» в печени и кровотоке путем встраивания небольшого количества апопротеинов С и Е. Дальнейшая их судьба схожа с хиломикронами – вырабатывающие липопротеидлипазу ткани «забирают» из них триглицериды, расщепленные до жирных кислот.


Липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) представляют собой ЛПОНП, обедненные в тканях триглицеридами. Они высвобождаются из эндотелия и достаточно быстро возвращаются в печень (в плазме часто вообще не определяются). Там 40–60% из них идут в повторный метаболизм, а остальные полностью очищаются от триглицеридов, апопротеинов С и Е.


Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – это ЛППП, прошедшие упомянутый процесс «очистки». Состоят преимущественно из неэстерифицированного холестерина и апо-протеина B100. При отсутствии гипертри-глицеридемии ЛПНП являются вместилищем примерно 70% холестерина плазмы крови и основным средством его доставки к нуждающимся тканям. Эта фракция липопротеидов циркулирует достаточно долго – 1–2 суток, поэтому их концентрация выше, чем ЛПОНП и тем более ЛППП. Содержание ЛПНП в плазме регулируется печенью, однако этот процесс чувствителен ко многим факторам и требует времени. При неблагоприятных условиях часть из них подвергается окислению, становясь атерогенными (окисленные ЛПНП захватываются макрофагами артериальных стенок, что приводит к образованию ксантомных клеток – предшественников атеросклеротической бляшки). Поэтому холестерин ЛПНП часто называют «плохим».


Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) –  небольшие частицы, которые синтезируются в печени и кишечнике. Их незрелые дисковидные формы состоят преимущественно из фосфолипидов и апопротеина А1. Циркулируя в крови, ЛПВП буквально собирают из клеток организма излишки холестерина, принимая сферическую форму. Часть его они отдают другим липопротеидам и синтезирующим стероиды органам, а остальной транспортируют на утилизацию в печень, из-за чего холестерин ЛПНП называют «хорошим». Кроме того, ЛПВП встраивают в себя аполипопротеины С и Е и при «встрече» в плазме снабжают ими ЛПОНП, способствуя созреванию и утилизации последних.

Из пищи поступает не более 20–25% содержащегося в плазме холестерина, остальной синтезируется в печени1.
Гиперлипидемии бывают разные

Нарушения каких-либо стадий обмена липидов приводят к изменениям концентраций одной или нескольких фракций ЛП. Наибольшее клиническое значение имеет повышение общего содержания липидов (особенно холестерина и триглицеридов) и ЛП низких плотностей в плазме крови – гиперлипидемия или гиперлипопротеидемия. Причины ее могут быть наследственными (тогда речь идет о первичных гиперлипидемиях) или приобретенными (вторичные гиперлипидемии). В ряде случаев происхождение этого состояния установить не удается (идиопатическая гиперлипидемия).


К вторичному повышению уровня липидов крови могут приводить сахарный диабет, нефротический синдром, гипотиреоз, избыток глюкокортикоидов, холестаз, алкоголизм и прием пероральных контрацептивов. Лечение в таких случаях заключается в коррекции этих факторов. При идиопатической и первичных гиперлипидемиях (см. сводные данные по ним в таблице) на первое место выходит непосредственное воздействие на различные стадии обмена липидов.


Избыток ХС и ТГ, особенно подвергшихся окислению в плазме крови, поглощается макрофагами и откладывается либо в коже и сухожилиях с образованием ксантелазм и ксантом, либо в стенках артерий с образованием атеросклеротических бляшек. Напротив, снижение общего количества липидов плазмы и повышение фракции ЛПВП «вычищает» из тканей лишние ХС и ТГ и может даже уменьшить размер имеющихся ксантом и бляшек.  

Своевременная и адекватная коррекция гиперлипидемий снижает риск нелетальных осложнений и смерти от ИБС на 30–40%2.

Своевременная и адекватная коррекция гиперлипидемий снижает риск нелетальных осложнений и смерти от ИБС на 30–40%

Лекарственная помощь3

Статины – наиболее эффективные и широко применяемые липидснижающие препараты. Они подавляют активность ключевого фермента синтеза ХС в печени – гамма-метилглутарил-КоА-редуктазы. Снижение уровня ХС ЛПНП («плохого холестерина») при приеме статинов составляет 18–55%. Первый препарат из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы – ловастатин – появился на рынке в 1987 году. После него были синтезированы и одобрены к применению правастатин, флувастатин, симвастатин, аторвастатин, питавастатин и розувастатин. Иногда эти препараты классифицируют по «поколениям», однако это касается, скорее не эффективности (она сопоставима у эквивалентных доз), а частоты и тяжести побочных эффектов. Наибольшим успехом в настоящее время пользуется аторвастатин – в 2003 году он стал самым продаваемым лекарством в истории.


Фибраты – другая значительная группа липидснижающих препаратов. Они применяются еще с 1930‑х годов, однако механизм их действия изучен относительно недавно. Выяснилось, что эти ЛС воздействуют в ядре клетки на рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs). Благодаря этому усиливается метаболизм ТГ и ХС, улучшается липидный профиль плазмы – уровень ТГ снижается на 20–50% с одновременным снижением ЛПНП и повышением ЛПВП. Однако фибраты гораздо меньше влияют на прогноз, чем статины, поэтому назначаются либо при их непереносимости, либо в сочетании с ними. В настоящее время на рынке представлены фибраты гемфиброзил, клофибрат (практически не применяется из-за высокого риска образования желчных камней), ципрофибрат, безафибрат и фенофибрат.


Тип гиперлипопротеидемии Синонимы Нарушение Повышение уровня липопротеида Основные проявления Лечение Распространенность
I a Болезнь Бюргера-Грютца, семейная гиперхиломикронемия Снижение уровня липопротеидлипазы Хиломикроны Панкреатит, кремовый вид сосудов сетчатки, кожные ксантомы, гепатоспленомегалия Соблюдение строгой диеты 0,1% населения
b Семейный дефицит апопротеина CII Отсутствие активатора липопротеидлипазы
c Наличие в крови ингибитора липопротеидлипазы
II a Семейная гиперхолестеринемия Недостаток рецепторов к ЛПНП ЛПНП Ксантелазма, роговичная дуга, ксантомы сухожилий Секвестранты желчных кислот, статины, ниацин 0,4% населения
b Семейная комбинированная гиперлипидемия Недостаток рецепторов к ЛПНП + избыток апопротеина B ЛПОНП и ЛПНП Статины, ниацин, фибраты 10% населения
III Семейная дисбеталипопротеинемия Нарушение синтеза апопротеина Е2 ЛППП Эруптивные и ладонные ксантомы Фибраты, статины 0,02% населения
IV Семейная гипертриглицеридемия Повышение продукции и снижение утилизации ЛПОНП ЛПОНП Возможен панкреатит Фибраты, ниацин, статины 16% взрослого населения
V Повышение продукции ЛПОНП и снижение уровня липопротеидлипазы ЛПОНП и хиломикроны То же, что при I типе Ниацин, фибраты Около 1% населения

В 2012 году в США одобрен к применению при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии орфанный препарат ломитапид. Это блокатор белка микросомального трансфера триглицеридов (MTTP), необходимого для синтеза ЛПОНП в печени. Будет ли расширен круг показаний к назначению ломитапида другими гиперлипидемиями, покажут дополнительные исследования.


Ниацин или никотиновая кислота (витамин B3) – другой давно известный препарат, сопоставим по эффективности с фибратами и превосходит их по влиянию на прогноз. Он активирует рецепторы HCA‑2 в жировой ткани, селезенке, иммунных клетках и кератоцитах, что подавляет липолиз и выход в кровь свободных жирных кислот – субстрата для синтеза ЛПОНП. С помощью ниацина можно снизить плазменную концентрацию ТГ на 20–50%, ЛПНП на 5–25% и повысить ЛПВП на 15–35%, но многие пациенты отказываются от приема этого ЛС из-за плохой переносимости.


Смолы – секвестранты желчных кислот традиционно применяются для коррекции всасывания липидов. Связывая активные компоненты желчи, они подавляют переваривание, а значит, и усвоение липидов, что позволяет снизить уровень ЛПНП на 15–30% и повысить ЛПВП на 3–5%. Применение препаратов этой группы – холестирамина, колестипола, колесевелама – ограничивают высокая частота расстройств ЖКТ и нежелательные взаимодействия со многими лекарствами. Более современный препарат эзетимиб является ингибитором NPC1L1 – ключевого медиатора всасывания ХС, что снижает плазменную концентрацию последнего на 15–20%. В настоящее время это лекарственное средство применяют в основном в сочетании со статинами и фибратами.


1. http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/Cholesterol/AboutCholesterol/About-Cholesterol_UCM_001220_A... 2. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей ред. А.Г. Гилмана. Пер. с англ. под общей ред. к. м. н. Н.Н. Алипова. М., «Практика», 2006. 3. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Под редакцией  Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М., «Литтерра», 2011. 


Олег Лищук

Вам могут понравиться другие статьи:

10 фактов об антидепрессантах
Фармкласс
10 фактов об антидепрессантах

Депрессии не повезло, вокруг нее огромное количество мифов. Но средствам для лечения этого заболевания не повезло еще больше, каких только страшилок и ужастиков про них не рассказывают.

Подробнее
Сдача анализов: будь готов!
Фармкласс
Сдача анализов: будь готов!

Первостольникам неоднократно приходится сталкиваться с людьми, которым назначены те или иные анализы – они покупают, например, одноразовые контейнеры для биоматериалов или наборы для взятия мазков...

Подробнее
Из другого царства
Фармкласс
Из другого царства

Они могут поражать практически любые органы и ткани. Заразиться легко, а лечение часто оказывается долгим и тяжелым процессом. 

Подробнее
В помощь сердечникам
Фармкласс
В помощь сердечникам

Боясь заразиться SARS-CoV-2, кардиологические пациенты даже скорую вызвать боятся. Когда не следует медлить с обращением к врачу, а в каких ситуациях можно обойтись подручными средствами?

Подробнее
COVID-19: в поисках лекарства
Фармкласс
COVID-19: в поисках лекарства

Во время пандемии медикам приходится работать «с колес»: инфекция незнакомая, патогенез не изучен, схем лечения нет, так что приходится пробовать уже существующие лекарства.  Подробнее

Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.