Эта группа лекарств, не будучи на слуху у широкой публики, уже много десятилетий подряд уверенно занимает место в списке препаратов-бестселлеров. Специалисты считают их разработку одним из основных прорывов в лекарственной терапии XX века, того же мнения придерживается и Нобелевский комитет, удостоивший создателя антагонистов адреналиновых бета-рецепторов, или бета-блокаторов, самой престижной научной награды.

Своим путем

В 1958 году шотландский фармаколог Джеймс Блэк устроился в компанию ICI. Молодой специалист, отец которого совсем недавно скончался от сердечного приступа, намеревался заняться разработкой препаратов для лечения ишемической болезни сердца. Причины заболевания были в целом известны, а вот фармакотерапия оставляла желать лучшего: единственным широко использовавшимся средством были нитраты, однако их эффективность признавалась весьма ограниченной.

Наиболее перспективным направлением в лечении ИБС в то время считались вещества, способные повысить доставку кислорода к сердечной мышце (то есть улучшить кровоснабжение миокарда). Однако Блэк выбрал другой путь: не удовлетворять «повышенные запросы» сердца, а попытаться их минимизировать. Достигнуть этого ученый намеревался путем подавления эффектов адреналина и норадреналина.

Создатель 2 ЛС, принесших многомиллиардные прибыли производителям, вел крайне скромный образ жизни и был замкнутым человеком, снискавшим себе славу упрямого чудака и «странного типа» у представителей фармацевтических компаний. Узнав о том, что стал лауреатом Нобелевской премии, он, по собственным словам, «впал в ужас и отчаяние»: его угнетала необходимость участвовать в торжественных мероприятиях и выступать с речью перед огромной аудиторией.

Физиологическая функция адреналина (вернее, экстракта надпочечников, действующее вещество которого еще не было выделено в чистом виде) была известна уже к началу XX века. Но только в 1948 году американцу Рэймодну Алквисту удалось установить роль аналога адреналина –  норадреналина в передаче нервных импульсов и описать принципы работы рецепторов, на которые воздействуют эти вещества.

Несколько позже выяснилось, что адренергические рецепторы бывают 2 основных типов – альфа, которые встречаются в основном в гладких мышцах различных органов, мозге и печени, и бета, находящиеся преимущественно в сердце, сосудах, почках, железах внешней и внутренней секреции. Все эти данные пригодились молодому фармакологу из ICI Pharmaceuticals.

По замыслу Блэка блокирование бета-рецепторов должно было привести к сокращению частоты сердечных сокращений и сердечного выброса и как следствие – к снижению потребности сердца в кислороде. В результате можно было ожидать уменьшения числа приступов стенокардии у пациентов с ИБС и падения артериального давления.

После создания бета-блокаторов Джеймсу Блэку удалось произвести еще одну революцию – на этот раз в лечении язвенной болезни желудка. Причем, чтобы заняться разработкой нового класса лекарств, ученому пришлось сменить работодателя, так как его планы показались бесперспективными руководству ICI. Циметидин, первый блокатор гистаминовых H2‑рецепторов, снижающий выработку кислоты в желудке, был выведен на рынок компанией Smith Kline в 1973 году и немедленно стал новым бестселлером, обойдя по продажам в том числе и пропранолол. Достижения Блэка были отмечены Нобелевской премией по физиологии или медицине 1988 года, а также целым рядом других престижных наград. Шотландский исследователь по праву считается одним из самых выдающихся фармакологов XX века.

Не только сердце

После нескольких неудач Блэк и его коллеги наконец нашли соединение, эффективно взаимодействовавшее с адренергическими рецепторами и отвечавшее требованиям безопасности. Первый препарат из группы бета-блокаторов, пропранолол, вышедший на рынок в 1964 году, превзошел все ожидания и произвел настоящую революцию в кардиологии. Новое ЛС не только снизило частоту и интенсивность приступов стенокардии, но и в 4 раза уменьшило вероятность инфарктов у пациентов с ИБС. Помимо этого пропранолол показал отличные результаты в терапии инфаркта миокарда, тахиаритмий (в том числе при гиперфункции щитовидной железы, неврозах и других состояниях), глаукомы, треморов различного генеза, многих типов головной боли (включая мигрень) и ряда психических заболеваний. В силу этого он быстро занял первое место в мире по объему продаж среди рецептурных лекарств.

Это достижение открыло путь к синтезу других бета-блокаторов с различными фармакологическими характеристиками. Открытие подтипов бета-рецепторов позволило сделать эти препараты еще более селективными; кроме того, выяснилось, что на их действие влияет ряд параметров, таких как внутренняя симпатомиметическая активность и липо- или гидрофильность. Это, а также продолжительность действия обусловливает разницу в показаниях к применению бета-блокаторов.

Несмотря на то что бета-блокаторы могут вызывать чрезмерное снижение давления, мышечную слабость, сонливость, депрессию и подавление либидо, многие музыканты, актеры, политики и другие знаменитости используют их без рекомендации врача при публичных выступлениях, чтобы подавить тревожность, смущение, панику или тремор. Из-за подобных эффектов бета-блокаторов они считаются допингом в видах спорта, требующих четкой координации движений и хладнокровия: стрельбе, гольфе, бильярде и т.д.

В подвал где-то рядом. После создания бета-блокаторов Джеймсу Блэку удалось произвести еще одну революцию – на этот раз в лечении язвенной болезни желудка. Причем, чтобы заняться разработкой нового класса лекарств, ученому пришлось сменить работодателя, так как его планы показались бесперспективными руководству ICI. Циметидин, первый блокатор гистаминовых H2-рецепторов, снижающий выработку кислоты в желудке, был выведен на рынок компанией Smith Kline в 1973 году и немедленно стал новым бестселлером, обойдя по продажам в том числе и пропранолол. Достижения Блэка были отмечены Нобелевской премией по физиологии или медицине1988 года, а также целым рядом других престижных наград. Шотландский исследователь по праву считается одним из самых выдающихся фармакологов XX века.

Джеймс Блэк (1924–2010)

Создатель 2 ЛС, принесших многомиллиардные прибыли производителям, вел крайне скромный образ жизни и был замкнутым человеком, снискавшим себе славу упрямого чудака и «странного типа» у представителей фармацевтических компаний. Узнав о том, что стал лауреатом Нобелевской премии, он, по собственным словам, «впал в ужас и отчаяние»: его угнетала необходимость участвовать в торжественных мероприятиях и выступать с речью перед огромной аудиторией.

Как это работает

Для понимания того, чем отличаются селективные и неселективные разновидности этих препаратов, необходимо рассмотреть эффекты отдельных подтипов адреналиновых бета-рецепторов. В настоящее время их известно 3, хотя не исключено, что в будущем этот список будет расширен.

Бета1-рецепторы расположены преимущественно в сердце и почках. В сердце их стимуляция приводит к повышению ЧСС (за счет действия на синусовый узел и проводящую систему сердца) и сократимости миокарда, что увеличивает сердечный выброс и потребление кислорода сердечной мышцей.

У здорового человека эти эффекты – нормальная реакция на стресс или физическую нагрузку, однако при ИБС они усиливают стенокардию и в тяжелых случаях могут способствовать развитию инфаркта. При сердечной недостаточности «подстегивание» и без того перегруженного миокарда парадоксальным образом понижает эффективность сердечной деятельности. Кроме того, у предрасположенных людей чрезмерная стимуляция бета1-рецепторов приводит к развитию различных типов тахиаритмий.

В почках эти рецепторы активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что повышает артериальное давление за счет увеличения сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Подавление этих эффектов преимущественно и используется в терапии ИБС, АГ и инфаркта миокарда. В силу преимущественного действия селективных бета1-блокаторов (бисопролола, бетаксолола и метопролола в виде сукцината, атенолола и небиволола) на сердце, их часто называют кардиоселективными.

Несмотря на то что бета-блокаторы могут вызывать чрезмерное снижение давления, мышечную слабость, сонливость, депрессию и подавление либидо, многие музыканты, актеры, политики и другие знаменитости используют их без рекомендации врача при публичных выступлениях, что-бы подавить тревожность, смущение, панику или тремор. Из-за подобных эффектов бета-блокаторов они считаются допингом в видах спорта, требующих четкой координации движений и хладнокровия: стрельбе, гольфе, бильярде и т.д.

Бета1-блокаторы абсолютно противопоказаны при нестабильной сердечной недостаточности, блокадах, выраженной гипотонии, тяжелой брадикардии и синдроме слабости синусового узла.

Бета2-рецепторы расположены в основном в гладкомышечных клетках внутренних органов, глаз и кровеносных сосудов, а также в скелетных мышцах, печени, поджелудочной и слюнной железах. В сердце эффект этих рецепторов схож с бета1, но гораздо менее выражен.

Стимуляция бета2-рецепторов приводит к расширению бронхов, замедлению перистальтики и повышению тонуса сфинктеров ЖКТ (следствие этого – замедление пищеварения), расслаблению матки, мочевого пузыря и сфинктеров мочевыводящих путей, повышению утилизации гликогена печенью и скелетными мышцами, а также к снижению тонуса кровеносных сосудов.

В силу этого только неселективные бета-блокаторы – пропранолол, надолол, окспренолол, тимолол и многие другие – эффективны при треморе и вазоспастических головных болях (хотя по этим показаниям используется лишь пропранолол), а также глаукоме (применяется тимолол). К противопоказаниям для бета1-блокаторов добавляются бронхиальная астма, сахарный диабет, синдром Рейно и и в ряде случаев – гипертонус матки.

Бета3-рецепторы находятся в жировой ткани и «заведуют» ее катаболизмом, однако целенаправленно этот эффект в клинике не используется.

В настоящее время бета-блокаторы остаются практически единственными препаратами, выраженно влияющими на прогноз кардиологических больных. Эти ЛС повышают качество и продолжительность жизни, а также снижают риск инфарктов и инсультов у миллионов пациентов во всем мире.

Отдельного упоминания заслуживает применение бета-блокаторов при аритмиях. Для контроля стойкой тахикардии, в том числе симптоматической (например, при тиреотоксикозе или панических состояниях) теоретически подходят любые препараты этой группы, но предпочтение отдается селективным. В терапии острой тахикардии, существенно влияющей на гемодинамику, применяются препараты ультракороткого действия (эсмолол), которые легко титровать при инфузионном назначении. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) лечится множеством лекарств, но чаще всего в отсутствие противопоказаний для этого используются амиодарон и соталол. Помимо бета-блокирующего действия они обладают рядом эффектов на миокард, выходящих далеко за рамки этой статьи.

Олег Лищук

Журнал "Российские аптеки" №24, 2012