Грибковые инфекции, особенно системные, затрагивающие внутренние органы, долгое время оставались в тени бактериальных и вирусных заболеваний. Однако сейчас о них все чаще пишут СМИ и высказывается ВОЗ. А что случилось?

От почвенных бактерий к спасению жизней

Долгое время бороться с патогенными грибами было просто нечем – мышьяксодержащий сальварсан их не брал, сульфаниламиды эти микроорганизмы не пугали, пенициллин не справлялся. Настоящий прорыв произошел в 1950-х, когда открыли амфотерицин B¹. Это специализированное «химическое оружие» почвенной бактерии Streptomyces nodosus.

Главное правило лечения любого микоза – не прерывать курс препарата, даже если быстро наступило улучшение

Эффективность первой же целенаправленной разработки против грибов была настолько велика, что десятилетиями именно она оставалась «золотым стандартом» лечения тяжелых микозов. Но, увы, не обошлось без тяжелых побочек. Их удалось уменьшить за счет создания новой лекарственной формы – доставки амфотерицина В липосомами².

Поименный перечень

На сегодня в клинической практике в основном используются представители четырех классов противогрибковых препаратов (см. рис.)³.

• Полиены

Представители: амфотерицин B, натамицин, леворин, нистатин

Механизм действия: связываются с эргостеролом — ключевым компонентом клеточной мембраны грибов — и создают «дыры», через которые клетка теряет содержимое.

Особенность: в отличие от животных, у грибов вместо холестерина в мембране — эргостерол. Это и делает противогрибковые препараты относительно избирательными.

• Азолы

Представители: флуконазол, итраконазол, вориконазол, кетоконазол

Механизм действия: блокируют фермент ланостерол-14α-деметилазу, нарушая синтез эргостерола.

Особенность: флуконазол хорошо всасывается и проникает в спинномозговую жидкость — его часто используют при криптококковом менингите.

• Эхинокандины

Представители: каспофунгин, анидулафунгин, микафунгин

Механизм действия: ингибируют синтез β-1,3-глюкана — важного компонента клеточной стенки грибов.

Особенность: эхинокандины неэффективны против Cryptococcus spp., так как у этих грибов стенка имеет иной состав.

• Аллиламины

Представители: тербинафин, нафтифин

Механизм действия: ингибирование фермента скваленэпоксидазы, который активно участвует в синтезе эргостерола.

Особенность: в основном используется в качестве местного средства, хотя случаи системного применения также описаны, но, скорее, в исключительных ситуациях.

Рисунок: механизмы действия антимикотиков

Также при грибковых инфекциях могут применяться и другие препараты, обладающие специфическим действием: местно – аморолфин, бутенафин, толнафрат и циклопирокс, системно – гризеофульвин и флуцитозин.

Проблема устойчивости

В 2022 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые выпустила глобальный список опаснейших грибов⁴. В этот список вошли:

1. Candida auris — недавно описанный и прочно «прописавшийся» в новостях «супергрибок», способный вызывать вспышки в больницах, устойчивый сразу к нескольким классам антимикотиков

2. Aspergillus fumigatus — развивается резистентность к азолам, особенно в регионах, где активно применяются фунгициды в сельском хозяйстве

3. Cryptococcus neoformans — причина менингита у ВИЧ-инфицированных, с высокой смертностью

4. Candida albicans — хотя это классический патоген, все чаще демонстрирует устойчивость в условиях иммуносупрессии.
   

ВОЗ подчеркивает: антимикотиков мало, новых разработок еще меньше, а устойчивость растет. Грибковые инфекции могут стать новым «тихим пандемическим фронтом».

Грибы — эукариоты, ядерные, как и клетки человека. Это значит, что их внутренняя структура (ядерная оболочка, митохондрии, рибосомы и т. д.) очень похожа на нашу5. В отличие от бактерий, которые прокариоты, безъядерные и устроены гораздо проще.

У антибиотиков есть множество специфических мишеней, отсутствующих у человека:

• бактериальная клеточная стенка

• бактериальные рибосомы

• уникальные ферменты (ДНК-гираза, РНК-полимераза).

Амфотерицин В довольно быстро получил прозвище «амфотерицин ужасный», ampho terrible, по аналогии с enfant terrible, из-за сильной нефротоксичности

У антимикотиков таких мишеней — считанные единицы⁵:

• эргостерол (вместо холестерина)

• β-1,3-глюкан (в клеточной стенке)

• некоторые уникальные ферменты (как DHODH или Gwt1)

Чем больше сходства между возбудителем и человеком, тем сложнее найти селективно токсичное средство, которое убьет патогенный гриб, но не повредит организму хозяина.

К тому же грибы отлично защищаются от антимикотиков6. Например, возникает мутация в гене ERG¹¹, который кодирует фермент-мишень для азолов, после чего препараты теряют возможность с ним связываться. Также грибы часто используют «насосы», которые просто «выплевывают» чужеродную молекулу наружу. Плюс эти микроорганизмы, как и бактерии, умеют создавать биопленки – дополнительный фактор защиты, которым могут быть накрыты тысячи клеток. И не забываем о создании альтернативных метаболических путей, когда гриб просто «обходит» заблокированный фермент.

Кроме того, есть и экономические аспекты. Долгое время грибы воспринимались как редкие «нишевые» патогены, поэтому фармкомпании на них не ориентировались. Сегодня же выясняется, что большинство грибковых инфекций остаются недиагностированными и неучтенными в статистике — они часто маскируются под «пневмонию», «сепсис» или «туберкулез»^5,6.

Гризеофульфин блокирует ацетальдегиддегидрогеназу, второй фермент в метаболизме этанола, поэтому со спиртными напитками категорически несовместим

Разработка нового антимикотика стоит сотни миллионов долларов, а пациенты принимают их редко и короткими курсами, врачи часто держат такие средства в резерве, чтобы не провоцировать развитие устойчивости⁷. Да и сам рынок ограничен, инвазивные микозы — не массовая инфекция, к счастью. Все это приводит к проблемам подбора эффективного лечения.

Перспективы на будущее

Разработка безопасных и эффективных системных антимикотиков требует учета множества факторов, включая токсичность, эффективность, взаимодействие с другими препаратами и возможное развитие устойчивости^4-6. Успехи есть, но они пока достаточно скромные.

В стадии разработки находятся антимикотики как из уже известных, так и из новых классов: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин

Рациональное использование противогрибковых препаратов, отказ от самолечения, приобретение и применение подобных лекарств только по назначению врача, с соблюдением всех требований, изложенных в инструкциях по медицинскому применению, – вот рецепт противостояния резистентности к антимикотикам, который пригодится всем.

1. Procópio R.E. et al. Antibiotics produced by Streptomyces // Braz J Infect Dis. 2012 Sep-Oct; 16 (5): 466–471. 2. Hamill R.J. Amphotericin B formulations: a comparative review of efficacy and toxicity // Drugs. 2013 Jun; 73 (9): 919–934. 3. Silva-Beltrán N.P. et al. Antifungal activity and mechanism of action of natural product derivates as potential environmental disinfectants // J Ind Microbiol Biotechnol. 2023 Feb 17; 50 (1): kuad036. 4. WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. World Health Organization (WHO), 2022. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240060241 (дата обращения – 07.04.2025) 5. Revie N.M. et al. Antifungal drug resistance: evolution, mechanisms and impact // Curr Opin Microbiol. 2018 Oct; 45: 70–76. 6. Hossain C.M et al. Antifungals and Drug Resistance // Encyclopedia. 2022; 2: 1722–1737. 7. Manju S. et al. Antifungal agents: a comprehensive review of mechanisms and applications // Journal of Population Therapeutics and Clinical Pharmacology. 2022; 29 (4): 1343–1358.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" № 4, 2025 г.