До клиники
Информация только для медицинских и фармацевтических специалистов

До клиники

Изучение безопасности и эффективности будущих лекарств на людях проводится не сразу. По существующим правилам молекулы-кандидаты сначала должны пройти сито доклинических исследований (ДКИ). В XXI веке это in vitro, in vivo и in silicio. Чем они друг от друга отличаются и зачем нужны?

Цели и задачи

Доклинические исследования нужны для того, чтобы доказать безопасность фармацевтических разработок для человека. Одним из первых эту мысль более тысячи лет назад высказал великий мыслитель Древнего Востока Абу Али Хусейн ибн Абдуллах ибн аль-Хасан ибн Али ибн Сина, которого мы знаем больше по латинизированному варианту Авиценна.


В его фундаментальном медицинском труде «Канон врачебной науки» в главе «О познании свойств натуры лекарств посредством испытания» говорится следующее:


«Требуется, чтобы опыт производился на теле человека, ибо […] возможны различия по двум причинам. Первая – та, что лекарство может быть горячим по отношению к телу человека и холодным по отношению к телу [например] льва или коня. Вторая причина та, что лекарство может обладать [лечебным] свойством по отношению к одному из двух тел и не иметь этого свойства по отношению к другому».


В XX веке человечество убедилось в справедливости этого высказывания на трагическом примере талидомида. Препарат проверяли на животных – крысы чувствовали себя великолепно, как и их потомство. Однако у людей, к сожалению, проявились его тератогенные свойства, в результате чего с 1956 по 1962 год в нескольких странах, где он был одобрен для использования в качестве успокоительного для беременных, родились тысячи детей без конечностей.


Поэтому сегодня в ДКИ необходимо использовать как минимум 2 отличающиеся друг от друга модели: так, создатели вакцины Ковивак из ФНЦ им. М.П. Чумакова проверяли свой препарат и на мышах, и на сирийских хомяках, и на обезьянах-мармозетках.


Впрочем, безопасность – не единственный показатель, изучаемый в ДКИ. Также могут проводиться поиски пути введения препарата в организм, разрабатываться критерии отбора добровольцев в «человеческие исследования», определяться различные дозы будущего лекарства, формулироваться параметры, которые необходимо изучить уже в клинических исследованиях.


Разновидности ДКИ показаны на рис. 1.


ДКИ

В стекле

Исследования in vitro проводятся на клеточных культурах. В подавляющем большинстве случаев это 2D-модель, то есть клетки все одинаковые, по сути – клоны друг друга. Главный плюс таких культур – универсальность, что позволяет ввести своеобразные исследовательские стандарты. Ученые всего мира пользуются одними и теми же наборами клеточных культур, результаты можно воспроизводить и сравнивать в любой лаборатории в любой стране.


Раковые клетки


Раковые клетки


Самая распространенная разновидность клеточных культур и самая первая исторически – линия клеток рака шейки матки HeLa – была извлечена из биоптата пациентки Генриетты Лакс в 1951 году. На этой линии сделано множество открытий, в том числе нобелевских, эти клетки первыми полетели на МКС для проведения экспериментов в невесомости.


Эмбриональные клетки


Эмбриональные клетки


Получены из человеческого абортивного материала, что делает их предметом ожесточенных религиозно-этических споров, хотя и Ватикан, и РПЦ официально считают такие клеточные культуры допустимым злом, ведь с их помощью спасли миллионы человеческих жизней. Так, на них выращены практически все современные ковидные вакцины, включая российские Спутники.


Дифференцированные клетки


Дифференцированные клетки


Чаще всего используются для уточняющих исследований. Если лекарство предназначено для лечения заболеваний печени, его проверят на культуре гепатоцитов, если для сердечной патологии – на культуре кардиомиоцитов.

Постепенно клеточные культуры будут вытесняться «органами-на-чипе», моделями функциональных единиц органов (альвеола, нефрон, синапс и пр.) на пластиковых подложках с множеством микро- и нанодатчиков. «Человек-на-чипе» собран практически полностью, включая такое сложное образование, как гематоэнцефалический барьер.
В живом

Выбор животных для ДКИ in vivo делается с учетом следующих факторов:


  • релевантность, то есть максимальная совместимость изучаемых показателей с человеческими;
  • возможность создания моделей для изучения различных заболеваний;
  • этичность.

Последний фактор в XXI веке играет все большую роль, в том числе и для его регулирования были разработаны международные правила GLP («Надлежащая лабораторная практика»), где прописаны требования к контролю животных, их кормлению, содержанию, проведению экспериментов и умерщвлению при необходимости. Выбор животных для изучения различных заболеваний показан на рис. 2.


Выбор животных для изучения различных заболеваний

В кремнии

До XXI века ДКИ ограничивались двумя первыми видами, затем к ним добавились и ДКИ in silicio. Связано это с гигантскими шагами, которые делает IT-индустрия в последнее время.


Суперкомпьютеры, искусственный интеллект, нейронные сети – все это позволяет учитывать все большее и большее число переменных, ощутимо экономя деньги исследователей, позволяя не тратить гигантские средства на клеточные культуры и особенно на лабораторных животных, но получать сопоставимые по качеству результаты.


Пока что создать математическую модель целостного организма не удалось, но некоторые моменты вполне реально просчитать: будет ли связываться молекула-кандидат с мишенью, в каком именно месте, с какими еще белками будет реагировать, как метаболизироваться, на какие гены влиять. Развитие технологий идет опережающими темпами, так что в ближайшие пару десятилетий in silicio станет равноправной составляющей ДКИ, забрав на себя часть задач in vitro и in vivo.

Памятник мыши
Перед НИИ цитологии и генетики в Новосибирске установлен памятник мыши, которая «вяжет» на спицах ДНК. Часто говорят, что главная человеческая молекула на монументе закручена в неправильную сторону. Однако так задумано: это Z-форма ДНК, редкая и плохо изученная, символизирующая вызовы, стоящие перед наукой.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №10, 2021

1. Ma C., Peng Y., Li H., Chen W. Organ-on-a-Chip: A New Paradigm for Drug Development // Trends Pharmacol Sci. 2021;42(2):119-133. doi:10.1016/j.tips.2020.11.009. 2. Jaroch K., Jaroch A., Bojko B. Cell cultures in drug discovery and development: The need of reliable in vitro-in vivo extrapolation for pharmacodynamics and pharmacokinetics assessment // J Pharm Biomed Anal. 2018 Jan 5;147:297-312. doi: 10.1016/j.jpba.2017.07.023. 3. Dobrovolskaia M.A. Pre-clinical immunotoxicity studies of nanotechnology-formulated drugs: Challenges, considerations and strategy // J Control. Release. 2015 Dec 28;220(Pt B):571-83. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.08.056. 4. Jaiswal S., Sharma A., Shukla M., Vaghasiya K., Rangaraj N., Lal J. Novel pre-clinical methodologies for pharmacokinetic drug-drug interaction studies: spotlight on «humanized» animal models // Drug Metab Rev. 2014 Nov;46(4):475-93. doi: 10.3109/03602532.2014.967866. 5. Kitamura S., Sugihara K. Current status of prediction of drug disposition and toxicity in humans using chimeric mice with humanized liver // Xenobiotica. 2014 Jan;44(2):123-34. doi: 10.3109/00498254.2013.868062. 6. Talpos J., Steckler T. Touching on translation // Cell Tissue Res. 2013 Oct;354(1):297-308. doi: 10.1007/s00441-013-1694-7. 7. Wu Q., Liu J., Wang X., Feng L., Wu J., Zhu X., Wen W., Gong X. Organ-on-a-chip: recent breakthroughs and future prospects // Biomed Eng Online. 2020 Feb 12;19(1):9. doi: 10.1186/s12938-020-0752-0. 8. Tubau-Juni N., Hontecillas R., Ehrich M., Leber A., Zoccoli-Rodriguez V., Bassaganya-Riera J. (2018) Preclinical Studies: Efficacy and Safety. In: Bassaganya-Riera J. (eds) Accelerated Path to Cures. Springer, Cham. doi: 10.1007/978-3-319-73238-1_3. 9. Pawar G., Madden J.C., Ebbrell D., Firman J.W., Cronin M.T.D. In Silico Toxicology Data Resources to Support Read-Across and (Q)SAR // Front Pharmacol. 2019 Jun 11;10:561. doi: 10.3389/fphar.2019.00561.

Вам могут понравиться другие статьи:

Отставить йодную панику
Фармкласс
Отставить йодную панику

В который раз в аптеках массово скупили йод. Как только возникает малейший намек на возможные, пусть и эфемерные, проблемы с какой-нибудь АЭС, люди вспоминают про распиаренный соцсетями метод защит...

Подробнее
Молочные реки, миндальные берега
Фармкласс
Молочные реки, миндальные берега

Растительные заменители коровьего молока набирают популярность. Но может ли овсяный или соевый продукт стать полноценной альтернативой по всем нутриентам? Похоже, что детям все-таки лучше питаться ...

Подробнее
Куда уходит ртуть?
Фармкласс
Куда уходит ртуть?

Из российских аптек исчезают традиционные ртутные термометры – распродаются последние запасы, на склады новые партии не завозят. Что случилось? Чем заменить простейшие измерительные приборы, к кото...

Подробнее
Те, кто контролируют диабет, живут дольше
Фармкласс
Те, кто контролируют диабет, живут дольше

Это – не просто слова. Еще в 1998 году было проведено исследование, результаты которого и спустя два десятилетия остаются ярким примером того, насколько важно контролировать уровень глюкозы.

Подробнее
В фокусе – дети
Фармкласс
В фокусе – дети

COVID-19 давно подбирал ключи к детям, и омикрон уже по праву может называться детской инфекцией: в мире побиты все рекорды по заболеваемости и госпитализации. Как бороться с повышенной темпера...

Подробнее
Домашние тесты на COVID-19
Фармкласс
Домашние тесты на COVID-19

Экспресс-диагностика коронавирусной инфекции идет вперед семимильными шагами. В аптечном ассортименте появились антигенные тесты. Какой биоматериал они используют, на каком принципе работают, н...

Подробнее
Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.