Несмотря на то что 2021-й мы запомним прежде всего как второй год пандемии COVID-19, он тоже был динамичным и творческим, а прорывные и просто интересные разработки появлялись не только на полях сражений с коронавирусом. Представляем вашему вниманию традиционный обзор достижений ушедшего года.

Антителами – по раку шейки матки

Несмотря на программы скрининга и на наличие очень неплохой вакцины против ВПЧ, эта патология все еще уносит сотни тысяч женских жизней по всей планете. Так что поиски лекарств не прекращаются. Компании Sanofi и отличившиеся разработкой коктейлей моноклональных антител против COVID провели сравнительное исследование¹ и другого своего антительного препарата – цемиплимаба, нацеленного на белок PD-1. Перспективное средство оказалось более эффективным, чем традиционная химиотерапия, что сказалось и на медианной выживаемости (12 месяцев против 8), и на снижении риска летального исхода (на 31%). Примечательно, что цемиплимаб – пока что единственный препарат, который можно применять в виде монотерапии, а не в комбинации.

Героями года, по версии журнала Nature, названы Винни Бьянима (Winnie Byanyima) – защитница всеобщего права на вакцинацию, Тулио де Оливейра (Tulio de Oliveira) – «ловец» новых вариантов коронавируса, идентифицировавший «омикрон», Джон Джампер (John Jumper) – предсказатель структуры белка и создатель алгоритма AlphaFold2, Меган Калл (Meaghan Kall) – британский эпидемиолог, ведущая активную разъяснительную работу в Твиттере.

CRISPR заходит в клетки

Прорывом 2020 года стали клинические победы «генетических ножниц» в лечении людей с двумя наследственными заболеваниями крови: серповидно-клеточной анемией и бета-талассемией. Однако операции редактирования проводились in vitro, то есть медики извлекали клетки из пациента, «исправляли» дефекты и затем возвращали их на место. В 2021 году исследователи сделали следующий важный шаг: CRISPR удалось развернуть непосредственно в организме. Исследователи из Intellia Therapeutics и Regeneron Pharmaceuticals² смогли уменьшить выработку печенью транстиретинового амилоида – токсического белка, накапливающегося в тканях и поражающего нервы и сердце. Для доставки инструкции по сборке «генетических ножниц» непосредственно в клетки использовали технологию нанолипосом с мРНК внутри, обкатанную как минимум на двух ковидных вакцинах. Через 4 недели средний уровень TTR в крови упал на 52% или 87% в зависимости от дозы.

Еще более впечатляюще выглядят результаты работы исследователей из Editas Medicine³. Они ввели безвредный вирус, несущий ДНК CRISPR, в глаза шести взрослым с наследственным нарушением зрения, называемым врожденным амаврозом Лебера. Ученые надеялись «вырезать» лишнюю ДНК, чтобы затем восполнить недостающий белок. Через 3–6 месяцев два пациента, которые были почти полностью слепыми, смогли почувствовать свет, а один даже преодолел простейшую полосу препятствий при тусклом освещении. Авторы разработки надеются на улучшение зрения и у взрослых, получающих более высокую дозу CRISPR, и у молодых пациентов.

Создание алгоритма AlphaFold2 для предсказания структуры белка стало научным прорывом года по версии журнала Science. Также в списке чтение древней ДНК, обнаруженной в мексиканских пещерах, применение MDMA для лечения посттравматического стрессового расстройства, моноклональные антитела против инфекционных заболеваний, включая COVID, и искусственное выращивание мышиных эмбрионов.

Вакцина от малярии – 111 лет спустя

Не исключено, что очень длинная, более чем вековая история неудачных попыток создания иммунопрофилактического препарата против одной из самых грозных лихорадок близится к успешному финалу. Исследования по COVID дали ощутимый толчок и этим разработкам: под модернизацию попала вакцина Mosquirix, которая изучается аж с 1984 года. Ее основа – циркумспорозоитный белок малярийного плазмодия. Ученые из Оксфордского университета для повышения иммуногенности своей вакцины R21⁴ не только соединили его с одним из белков вируса гепатита В, но и добились чистоты итогового препарата: несвязанного «гепатитного» белка в итоговом растворе нет. Затем в R21 добавили адъювант Matrix-M компании Novavax, одного из участников ковидно-вакцинной гонки. В ходе фазы IIb на 450 африканских детях R21 показала неплохую эффективность – 77% при пороге в 75%, установленном ВОЗ для подобных препаратов. Ревакцинация через год позволила снова поднять снизившийся было уровень антител. По ходу исследований выяснился интересный нюанс: если комар пьет кровь привитого человека, антитела передаются и ему, то есть не исключено влияние вакцины и на переносчиков. Клинические исследования III фазы, хотелось бы надеяться, поставят точку в этом вопросе.

Таблетки от COVID

Два года пандемии прошли в разочарованиях по поводу этиотропного лечения, ни один из изучавшихся препаратов так и не показал обнадеживающих результатов, а некоторые, например гидроксихлорохин, оказались еще и опасными для пациентов. Поэтому сообщения о двух новых разработках были встречены прохладно. Первая – молнупиравир5, созданный в лабораториях MSD и Ridgeback Biotherapeutics. Препарат представляет собой «испорченный» нуклеозид, из которого коронавирус строит копии своих РНК. В результате вирион собирается по дефектной инструкции и теряет способность выбраться из клетки и заразить новые. Промежуточные данные III фазы показали, что при приеме в первые пять суток после клинической манифестации молнупиравир снижал риск госпитализации или летального исхода на 50%, что стало поводом досрочно прекратить исследование из-за очень хороших результатов и подать документы на регистрацию. После окончательного анализа защита оказалась ниже, всего 30%, тем не менее препарат зарегистрировали по экстренным показаниям в США, Великобритании, такую возможность также рассматривает и Европейское агентство по лекарственным средствам, а в России проводятся клинические исследования молнупиравира и завершаются переговоры о локализации производства на площадке «Р-Фарм».

Вторая разработка – созданный компанией Pfizer нирматрелвир6, комбинированное средство, содержащее антиретровирусный ритонавир и ингибитор вирусной протеазы. Этот фермент предназначен для нарезания на отдельные фрагменты гигантского белка, образующегося на рибосоме после «протягивания» через нее РНК коронавируса. Нет нарезки – нет сборки новых вирионов, есть остановка всего цикла репликации. При этом ритонавир замедляет метаболизм второго компонента и позволяет ему дольше бить по захваченным коронавирусом клеткам. Эффективность нирматрелвира по результатам фазы II/III оказалась существенно выше – 89% снижения риска госпитализации при приеме в первые трое суток с начала клинической манифестации. Регистрационные процедуры нирматрелвира еще идут, но перспективы у него выглядят куда более радужными, чем у молнупиравира. Россия будет участвовать в большом международном исследовании нирматрелвира. О перспективах регистрации его в стране и локализации производства речь пока не идет.

Провал года

На этот раз среди экспертов наблюдается редкое единодушие: антидостижением 2021 года многими научными журналами названа история с одобрением FDA моноклонального антитела адуканумаб, разработанного компанией Biogen и предназначенного для лечения болезни Альцгеймера. Его странный путь к рынку вызвал разногласия между учеными, посеял замешательство среди врачей и пациентов, заставил многих усомниться в целостности системы регулирования лекарственных средств в США. Только одно из двух крупных клинических испытаний показало, что препарат лучше замедляет снижение когнитивных функций, чем плацебо, поэтому в ноябре 2020 года независимый консультативный комитет FDA категорически не рекомендовал одобрять препарат. Но 7 месяцев спустя агентство, опираясь на ту же доказательную базу, ошеломило общественность, предоставив адуканумабу зеленый свет в рамках ускоренной процедуры одобрения. Этот процесс полагается на «суррогатную конечную точку» – в данном случае сокращение бета-амилоида, а не на демонстрацию клинической пользы. Трое из 10 членов консультативного комитета подали в отставку в июне, расследование Министерства здравоохранения и социальных служб США при участии двух комитетов Палаты представителей продолжается. При этом «в поле» адуканумаб показал себя плохо, расследуется смерть 75-летней женщины от отека мозга – описанного побочного эффекта препарата. Также множество побочных эффектов зафиксировано и у других пациентов, получавших адуканумаб.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №1-2, 2022

1. Tewari K.S. et al. EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9: Interim analysis of phase III trial of cemiplimab vs investigator’s choice (IC) chemotherapy (chemo) in recurrent/metastatic (R/M) cervical carcinoma // European Society of Medical Oncology 2021 Virtual Congress. September 16-21, 2021. Abstract VP4_2021. 2. Gillmore J.D. et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis // N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):493–502. 3. Kaiser J. CRISPR helps a blind woman see, but doesn’t help all patients // Science. 2021. 4. Datoo M.S. et al. Efficacy of a low-dose candidate malaria vaccine, R21 in adjuvant Matrix-M, with seasonal administration to children in Burkina Faso: a randomised controlled trial // Lancet. 2021 May 15;397(10287):1809–1818. 5. Merck and Ridgeback Biotherapeutics Provide Update on Results from MOVe-OUT Study of Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Medicine, in At Risk Adults With Mild-to-Moderate COVID-19. URL: https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-biotherapeutics-provide-update-on-results-from-move-o... (дата обращения – 19.12.2021). 6. Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death. URL: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-... (дата обращения – 19.12.2021).