Когда мы говорим об антибактериальных препаратах, первыми на ум приходят антибиотики – солидные, серьезные, с миллионами в графе «дозировка». Этакие «белые воротнички». Но на самом деле первые представители этого класса лекарств походили скорее на стиляг – яркие, непредсказуемые, даже шокирующие. Сульфаниламиды, а именно о них идет речь, были найдены среди промышленных красителей.

Чудесная находка

После того как Пауль Эрлих синтезировал в 1910 г. сальварсан, предназначенный для борьбы с возбудителем сифилиса, он предсказал, что будущее – за веществами, которые используются для окрашивания тканей (читайте об этом в РА №16 2011). И не ошибся. Искомое соединение, выделенное из каменноугольной смолы, имело ярко-оранжевый цвет.

Не было сомнений, что эта краска поубивает всю микрофлору в пробирке. Но если ее впустить в организм, то и там она дел наделает. Ведь токсичность красителя была неприемлемо высокой.

Дальше произошло как в анекдоте про менеджеров по продажам и медведя: «Наше дело – выгнать его из лесу, а вот ловить – уже не наша работа». Химики пришли к медикам и объяснили, что вот эта замечательная молекула теоретически обладает мощным антимикробным потенциалом. Но как сделать ее безопасной для человека – химии неведомо, это уже задача медицины. 

Так краска попала к доктору Герхарду Домагку (Gerhard Johannes Paul Domagk, 1895–1964), выпускнику Кильского университета. Он возглавлял Институт патологии и бактериологии фармацевтической компании Bayer AG, так что с исследовательскими мощностями у него проблем не было.

Оранжевая сенсация

In vitro вещество почему-то не работало. Его лили в пробирку со стрептококками, но те продолжали резвиться как ни в чем не бывало. Но вот in vivo, в организме подопытных мышей, краситель сразу же справился с огромным количеством злостных гноеродных бактерий. Мало того, «под топор» нового препарата пошли и пневмококки, и гонококки, и менингококки. Мыши выздоравливали как по мановению волшебной палочки, хотя пневмонии и менингиты были для них смертельны. Впрочем, как и для людей. Домагк понял, что удалось найти поистине чудесный препарат. Новое средство получило название «пронтозил».

Его испытания на людях начались гораздо раньше, чем планировал Домагк, и при достаточно драматичных обстоятельствах. Его собственная дочь работала в той же исследовательской лаборатории со стрептококками. Она случайно поранила руку, началась гнойная инфекция, грозившая перерасти в сепсис.

Единственным доступным в то время методом лечения была ампутация пораженной конечности. Домагк рискнул и ввел дочери пронтозил. Произошедшее после инъекции вполне можно было бы отнести к чудесным исцелениям и проводить по ведомству небесной канцелярии. Однако, как и в случае с сальварсаном, никакого чуда не было. Была титаническая работа ученых, опиравшихся на последние достижения науки.

Герхард Домагк так и не получил денежную часть Нобелевской премии. Пришедшие к власти нацисты арестовали ученого, он неделю провел в гестапо. Руководство Третьего рейха вынудило Домагка отказаться от награды, он смог получить медаль только спустя два года после окончания Второй мировой войны, в 1947 году. Но срок выплаты денежных средств к тому времени истек.

Лекарство-спаситель

Перед пронтозилом отступили ангины и родильная горячка, раневые инфекции и менингиты, пневмонии и многие другие страшные болезни, уносившие тысячи жизней.

15 февраля 1935 года в немецком научном журнале Deutsche Medizinische Wochenschrift были опубликованы результаты исследований, сразу же ставшие настоящей сенсацией в медицине. Прорыв был настолько очевидным, что спустя всего четыре года, в 1939-м, Герхарду Домагку была вручена Нобелевская премия в области физиологии или медицины с формулировкой «за открытие антибактериального эффекта пронтозила».

По ту сторону океана

Быстрому распространению пронтозила и сульфаниламидов в США поспособствовал случай, произошедший в 1936 году с Франклином Делано Рузвельтом-младшим (Franklin Delano Roosevelt, Jr.), сыном тогдашнего президента страны. 22-летний юноша заболел стрептококковой ангиной, которая текла очень тяжело и угрожала жизни пятого ребенка президентской четы. Лечение пронтозилом дало потрясающий эффект, который немедленно был превращен в сенсацию газетой The New York Times. Сульфаниламидам в Америке дали зеленый свет, кроме того, они одномоментно стали ультрамодными. Появился даже специальный термин – «сульфаниламидная лихорадка», по аналогии с «золотой лихорадкой» времен Дикого Запада.

Общественное достояние

А дальше произошел казус. Компания Bayer, естественно, тут же запатентовала перспективное лекарство. Но французские ученые Жак и Тереза Трефо (Jacques and Thérèse Trefouel) из Института Пастера уже на следующий год после знаменитой публикации выяснили, что оранжевый цвет пронтозила никакой антибактериальной роли не играет. Мало того, в организме молекула красителя расщепляется, сбрасывая свой «цветной плащ» и обнажая истинное действующее вещество – сульфаниламид (парааминофенилсульфонамид).

Именно поэтому не было никакого эффекта in vitro – не было условий для биотрансформации лекарства. Затем выяснилось, что собственно сульфаниламид в чистом виде был синтезирован в Венском университете еще в 1909 году студентом-химиком Полом Гельмо (Paul Gelmo). Просто тогда никто не смог распознать великий потенциал этого вещества.

Таким образом, сульфаниламид оказался вне патентной защиты, доступный для медиков и пациентов всего мира. Чему и те и другие оказались несказанно рады.

В СССР пронтозил был известен как «красный стрептоцид», а сульфаниламид – как белый стрептоцид (буквально – «убивающий стрептококки»). Последний активно применялся в медицине и до сих пор производится в России в виде порошка для местного применения.

Из-за развития микробной резистентности к сульфаниламидам их используют в основном в ветеринарии. Хотя альбуцид (сульфацетамид) или комбинация сульфаметоксазола с триметопримом, а также мафенид, сульфален и многие другие по-прежнему находятся в арсенале «человеческих» врачей. Основная претензия медиков к этой группе препаратов – очень высокая аллергенность с характерной кожной сыпью. Примерно с той же частотой возникают диспептические расстройства, иногда настолько сильные, что прием лекарства становится невозможен физически. При длительном приеме они также способны подавлять белый росток крови (лейкопении и агранулоцитоз).

Без проверки - опасно

В 1937 году произошла история, определившая судьбу всех лекарств в США на многие десятилетия вперед. Небольшая, но очень предприимчивая компания решила воспользоваться бешеным спросом на чудо-лекарство. И сделала на его основе сироп с малиновым вкусом, использовав в качестве растворителя диэтиленгликоль.
То, что он чрезвычайно токсичен для людей, выяснилось, когда началась настоящая эпидемия летальных исходов.

ДЭГ поражал клубочковый аппарат почек, практически останавливая фильтрацию. Далее развивалась молниеносная форма почечной недостаточности, которая, если успевала, осложнялась еще и отказом печени. DL50, то есть доза, вызывавшая гибель 50% пострадавших, оказалась равной всего 1 мл на килограмм массы тела.

В ходе судебного разбирательства выяснилось, что компания выпустила препарат на рынок, не проверив его на безопасность для людей, так как даже представить себе не могла, что какой-то компонент вдруг окажется настолько токсичным.

Выводы были сделаны, и в 1938 году в США приняли Food, Drug, and Cosmetic Act, делавший обязательными лабораторные и клинические испытания, доказывающие, что данный продукт питания, лекарство или косметическое средство можно без опаски применять мирному населению. А следить за соблюдением буквы данного закона было поручено специальному ведомству под названием Food and Drug Administration (FDA).

Битва продолжается

К сожалению, в бочке меда химиотерапии нашлась и своя ложка дегтя. Нет, не токсичность препаратов, с этим фармакологи более-менее справились. Сбылось опасение Эрлиха – возбудители болезней научились противостоять химиотерапевтическим препаратам, вырабатывая резистентность, устойчивость к ним. Все чаще врачам приходилось констатировать – даже суперэффективные поначалу сульфаниламиды перестали справляться со своими обязанностями. Микробы снова смогли переломить ход сражения в свою пользу. На поле боя должна была появиться новая тяжелая артиллерия, созданная по принципиально другим чертежам, из принципиально других материалов, с принципиально другим действием. К театру боевых действий подтягивались антибиотики.

Журнал "Российские аптеки" №17, 2011