«Седативный эффект – это не всегда хорошо. Прекрасно, если он проявляется у препаратов, которые работают как транквилизаторы, антидепрессанты или предназначены для борьбы с тревожностью или бессонницей. А как быть с лекарствами для иных ситуаций?»

Алексей Водовозов, научный редактор журнала, врач-терапевт, токсиколог, один из ведущих российских медицинских журналистов, лауреат профессиональных премий, автор книги «Лжедиагностика»

Предсказание седации

Можно ли выявить этот побочный эффект еще на стадии исследований? В принципе, да, во время проверки молекулы-кандидата на лабораторных животных. Что мы можем зафиксировать? Снижение психомоторных функций. В этом нам поможет классический тест.

Речь об измерении спонтанной локомоторной активности при помощи актиметрии. Метод впервые описан Буасье и Саймоном еще в 1965 году¹. Активность животных определяется по частоте пересечения ими луча, направленного на фотоэлемент. Эффект считается седативным, когда крысы или мыши начинают меньше двигаться, впадают в спячку или даже в кому.

А что насчет людей? У них чаще всего изучается операторская деятельность². Предупреждение о возможных ее нарушениях мы, как правило, и читаем в инструкциях по медицинскому применению препаратов, то есть в отличие от животных фиксируем изменение когнитивных функций.

Кроме того, используются различные тесты: это может быть и корректурная проба, и замена цифр и символов, и выбор времени реакции, и оценка интегративной способности, и многое другое, что требует концентрации и удержания внимания.

Действие на центральные H1-гистаминовые рецепторы для вызывания седации как основного эффекта используется в некоторых снотворных, например в доксиламине

Против гистамина и внимания

Классический пример – противоаллергические антигистаминные препараты³, которые с началом цветения начинает принимать довольно большое количество людей во всему миру. Главная их мишень – H1-гистаминовые рецепторы на поверхности тучных клеток, гладких мышц и клеток эндотелия⁴. Нет высвобождения разнообразных медиаторов аллергии – нет и самой реакции. Популярны и H2-гистаминовые блокаторы, действующие на париетальные клетки желудка, снижая тем самым интенсивность производства соляной кислоты⁵.

Однако есть важный нюанс: любые рецепторы встречаются в самых разных местах организма, например, гистаминовые есть и в головном мозгу, в частности в клетках туберомамиллярного ядра медиального гипоталамуса. Все бы ничего, но оно участвует в контроле возбуждения, обучения, памяти, сна и энергетического баланса. Воздействуем на H1- и H2-гистаминовые рецепторы в этой области мозга и получаем сонливость, заторможенность, затруднение обучения и сложности с запоминанием. Примерно так могут описать вам свое состояние люди, принявшие мебгидролин, хлоропирамин или другие противоаллергические антигистамины первого поколения⁴.

В чем причина? В отличном проникновении подобных препаратов через гематоэнцефалический барьер. Сонливость, повышенная утомляемость и головокружение описаны и у H2-гистаминовых блокаторов, например циметидина или фамотидина. Это открытие привело к разработке второго поколения H1-гистаминовых блокаторов – лоратадина, дезлоратадина, цетиризина, левоцетиризина и др. Важно понимать, что они не лишены седативного эффекта полностью, но он настолько мал, что на операторскую деятельность существенного влияния не оказывает⁶. 

H1-блокаторы гистамина, работающие как противоукачивающие средства (дименгидринат), отлично проникают через ГЭБ и, следовательно, провоцируют выраженную седацию

Алгоритм действий

Что делать, если пациенту по рецепту или без него необходимо отпустить лекарство, которое может вызывать седативный побочный эффект? Обязательно показать инструкцию по медицинскому применению препарата, где об этом упоминается, в случае необходимости предложить замену, например, вместо антигистаминного средства первого поколения лучше использовать более современное, есть пространство для маневра и среди НПВП.

Если врачом не назначено иное, можно посоветовать принимать потенциально проблемный препарат на ночь, и понаблюдать, появится ли сонливость в течение следующего дня. Кроме того, необходимо объяснить, что на некоторые средства организм может реагировать седацией только в первое время, а затем происходит адаптация. Правда, потребуется на это примерно 2 недели, так что информация актуальна только для медикаментов с длительным курсовым приемом.

Не исключено, что может возникнуть необходимость коррекции дозы, но следует подчеркнуть, что делать это можно только после консультации с врачом и взвешивания всех «за» и «против». А вот чего следует избегать, так это алкоголя, он увеличивает риск развития многих побочных эффектов, в том числе и седативного, учитывая, что с фармакологической точки зрения этанол – депрессант.

Обратите внимание!

Антибиотики способны проявлять седативный эффект⁷. Пациенту назначают амоксициллин, азитромицин или ципрофлоксацин, и его «накрывает». Зачастую все списывается на основное заболевание, мол, инфекция, интоксикация, слабость, отсюда и сонливость. Хотя на самом деле у ципрофлоксацина описаны и повышенная утомляемость, и кошмарные сновидения, и спутанность сознания, и снижение артериального давление, причем все это может усиливаться на фоне комбинации антибиотика и алкоголя. Следовательно, человеку с рецептом на ципрофлоксацин необходимо объяснить, что во время лечения ему за руль лучше не садиться и спиртное не употреблять.

Противорвотные средства, такие как метоклопрамид, циклизин или ондансетрон, также способны вызывать седацию³. Например, что делает первый препарат из этого списка? Блокирует D2-дофаминовые и серотониновые рецепторы. Они в изобилии представлены не только и даже не столько в ЖКТ, сколько в головном мозгу, и именно за счет их блокады возможны сонливость, усталость, головокружение, у пожилых – даже явления паркинсонизма. И предупреждение о недопустимости операторской деятельности прописано в инструкции по медицинскому применению.

Антигипертензивные препараты также могут стать причиной седации⁸. В основном за счет замедления работы сердца, снижения артериального давления или угнетения нервной системы. В подобном замечены ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и ингибиторы ренина.

Из неочевидных средств седацию могут провоцировать моноклональные антитела, применяемые для лечения злокачественных новообразований

Гиполипидемические препараты, такие как статины или фибраты, уменьшают поступление энергетических субстратов в мышечные клетки, таким образом, провоцируя повышенную утомляемость⁹. То есть когнитивно человек может быть абсолютно готов к выполнению операторской деятельности, а вот мышцы и наработанные моторные навыки вполне могут его подвести.

Ингибиторы протонной помпы (омепразол, эзомепразол, лансопразол) способны на ничуть не меньшее коварство. Но механизм иной, нежели у H2-гистаминовых блокаторов. Седация возникает при длительном приеме (3 и более месяцев), который сопровождается уменьшением уровня магния в организме, что, в свою очередь, может вызывать снижение аппетита, проблемы со сном, повышенную утомляемость и слабость¹⁰.

Нестероидные противо­воспалительные препараты (НПВП) – от них обычно не ждут седационного подвоха. Однако и они умеют заходить через гематоэнцефалический барьер и влиять на различные области головного мозга¹¹. Среди побочных эффектов, например, кеторолака, указаны сонливость, головная боль и головокружение с указанием, что фиксируется подобное часто (чаще чем у 3% принимающих). Для целекоксиба частота седации чуть поменьше, она указана в градации «иногда». А на фоне приема ипуброфена подобные реакции индивидуальны, поэтому отмечено, что операторской деятельности необходимо избегать именно чувствительным людям, у которых развивается сонливость, заторможенность или нарушения зрения. По парацетамолу, не имеющего отношения к НПВП, но считающегося во многом родственным им препаратом, данные о влиянии на операторскую деятельность отсутствуют.

Опосредованный через нервы вариант мышечной слабости, повышенной утомляемости и, как следствие, седации могут провоцировать все миорелаксанты – от баклофена до диазепама

1. Boissier J.R., Simon P. 1965. Action de la cafe´ine sur la mobilite´spontane´e de la souris // Arch Int Pharmacodyn. 158: 212–221. 2. Hindmarch I., Shamsi Z. Antihistamines: models to assess sedative properties, assessment of sedation, safety and other side-effects // Clinical & Experimental Allergy. 1999; 29: 133–142. 3. Bourin M., Briley M. Sedation, an unpleasant, undesirable and potentially dangerous side-effect of many psychotropic drugs // Hum Psychopharmacol. 2004 Mar; 19 (2): 135–139. 4. Leurs R., Church M.K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects // Clinical and Experimental Allergy. 2002; 32 (4): 489–498. 5. Eriksson S., Långström G., Rikner L., Carlsson R., Naesdal J. Omeprazole and H2-receptor antagonists in the acute treatment of duodenal ulcer, gastric ulcer and reflux oesophagitis: a meta-analysis // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995; 7 (5): 467–475. 6. Grill M.F., Maganti R.K. Neurotoxic effects associated with antibiotic use: management considerations // Br J Clin Pharmacol. 2011 Sep;72 (3): 381–393. 7. Dimsdale J.E. Reflections on the impact of antihypertensive medications on mood, sedation, and neuropsychologic functioning. Arch Intern Med // 1992 Jan; 152 (1): 35–39. 8. Di Stasi S.L., MacLeod T.D., Winters J.D., Binder-Macleod S.A. Effects of statins on skeletal muscle: a perspective for physical therapists // Phys Ther. 2010 Oct; 90 (10): 1530–1542. 9. Florentin M., Elisaf M.S. Proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia: A new challenge // World J Nephrol. 2012 Dec 6; 1 (6): 151–154. 10. Auriel E., Regev K., Korczyn A.D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs exposure and the central nervous system // Handb Clin Neurol. 2014; 119: 577–584.

Журнал "Российские аптеки" № 5, 2024 г.