Три богатыря против COVID-19
Информация только для медицинских и фармацевтических специалистов

Три богатыря против COVID-19

В течение двух лет пандемии интенсивно разрабатывались самые различные препараты против коронавирусной инфекции. Создать более-менее эффективное этиотропное лечение удалось лишь к концу 2021 года. Примечательно, что один из потенциальных победителей вируса – российского происхождения.

От лошадей – к людям

Лагеврио (молнупиравир) был найден в Университете Эмори инновационной компанией Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Ученые в 2014 году начали целенаправленный поиск препарата против вируса венесуэльского лошадиного энцефалита. Первая находка получила индекс EIDD-1931. Выяснилось, что она метаболизируется в организме из исходной молекулы, получившей индекс EIDD-2801, и активна против других РНК-вирусов, включая грипп, лихорадку Эбола, чикунгунью и различные коронавирусы.


Препарат сначала изучался как средство против гриппа, но с приходом COVID-19 приоритеты сместились в его сторону. В марте 2020 года молнупиравир показал неплохую эффективность против SARS-CoV-2 in vitro, затем на животной модели. Компания DRIVE передала лицензию другому разработчику – Ridgeback Biotherapys, к которому позже присоединился Merck & Co, после чего препарат сменил индекс на МК-4482 и пошел в клинические исследования на людях.


Анализ первичных данных, предоставленных на рассмотрение американского регулятора (FDA), внушал оптимизм: при применении в первые 5 дней таблетированный молнупиравир снижал риск госпитализации и летального исхода на 50%. Клиническое исследование было рекомендовано остановить, так как это считалось отличным показателем. Правда, итоговый анализ снизил цифру до 30%, так что при голосовании профильного комитета FDA перевес голосов оказался минимальным: 10 против 7. Тем не менее разрешение на применение по экстренным показаниям было выдано. В настоящее время препарат получил аналогичное разрешение в Великобритании и Бангладеш, регистрационный портфель документов рассматривается европейским регулятором (ЕМА).

Молнупиравир получил свое МНН в честь Мьёльнира – знаменитого молота Тора.

Принцип действия. Молнупиравир также является пролекарством, которое внутри клетки превращается в нуклеозид N4-гидроксицитидин. Это «бракованный кирпичик» для сборки РНК. Если клетка инфицирована коронавирусом, то его главная «инструкция» при многократном копировании оказывается испорченной – либо непригодной для считывания вообще, либо приводящей к огромному числу мутаций, негативно сказывающихся на жизнеспособности новых вирусных частиц.


Однако РНК присутствует и в наших здоровых клетках, поэтому у молнупиравира есть несколько неприятных побочных эффектов. Во-первых, тератогенный, в связи с этим его запрещено назначать беременным. Во-вторых, высказываются опасения, что вызванные препаратом мутации могут привести к появлению новых генетических вариантов коронавируса – среди выживших и сумевших выбраться из клеток вирусных частиц. В-третьих, молекула негативно влияет на формирование костной ткани, поэтому в педиатрической практике применять ее нельзя.

Merck & Co бесплатно передал лицензию на производство молнупиравира десяткам стран с низким и средним доходом. Россия в их число не входит.

Схема активации молнупиравира в клетке

Обсуждается возможность локализации производства молнупиравира на мощностях «Р-Фарм».
Двойной удар

Паксловид (нирматрелвир + ритонавир) – комбинированный препарат, содержащий как хорошо известный антиретровирусный препарат ритонавир, так и абсолютно новую молекулу PF-07321332. Будущий нирматрелвир разрабатывался компанией Pfizer целенаправленно под COVID-19. Конечно, исследования велись не на пустом месте: еще в 2018 году было показано, что подобный подход неплохо работает против вируса инфекционного перитонита кошек, который также относится к семейству коронавирусов. Одной из молекул-кандидатов в этом направлении был луфотрелвир, однако его требовалось вводить внутривенно, а потребность была уже в таблетированном препарате для амбулаторного применения. После модификации луфотрелвира 22 июля 2020 года появился нирматрелвир, который и пошел в клинические исследования.


Минусом нового препарата была его быстрая метаболизация. Замедлить ее удалось за счет добавления ритонавира: его способность ингибировать цитохром Р450 известна давно, из-за нее препарат нельзя назначать вместе с огромным списком других лекарственных средств – их перечисление в инструкции по медицинскому применению занимает 14 страниц. Но в данном случае это было сделано целенаправленно для повышения эффективности основного действующего вещества.


Первая фаза клинических исследований стартовала уже в феврале 2021 года. А после анализа полученных результатов III фазы компания-разработчик заявила о 87%-ном снижении риска госпитализации и летального исхода при применении комбинированного препарата при более благоприятном профиле безопасности, чем у молнупиравира. Паксловид получил разрешение на применение по экстренным показаниям американского регулятора (FDA), процесс одобрения завершают и европейские коллеги (ЕМА).


Принцип действия. Нирматрелвир блокирует важнейший вирусный фермент. Когда по «наксерокопированной» РНК начинают собираться коронавирусные белки, они сначала синтезируются в виде длинной полипептидной цепочки. И лишь потом специализированные ферменты SARS-CoV-2, которые он носит с собой в капсиде (белковой оболочке вируса), начинают нарезать огромную «сосиску» на S-белок, N-белок, M-белок и прочие структурные и регуляторные белки. Если главная протеаза коронавируса заблокирована, никакой нарезки не произойдет, синтезированная чужеродная для нас полипептидная цепочка через некоторое время будет помечена «черной меткой» специализированного внутриклеточного белка убиквитина и отправлена в «клеточный шредер» – протеасому.


Собственных побочных эффектов у нирматрелвира мало, поскольку бьет он прицельно по специализированному вирусному белку, в основном на Паксловид оказывает влияние второй компонент – ритонавир. А вот у него большие проблемы с сочетаемостью, в том числе с препаратами, активно используемыми в амбулаторном и стационарном лечении COVID-19.

Структура разработок лекарственных средств против COVID-19

Высокие технологии

МИР 19 – первый российский представитель абсолютно нового и бурно развивающегося класса препаратов, малых интерферирующих РНК (миРНК – отсюда и аббревиатура). Разработчик – Институт иммунологии ФМБА. Это ингаляционный препарат, его вводят в верхние дыхательные пути при помощи специального небулайзера.


Препарат прошел доклиническую стадию исследований, причем у сирийских хомяков, которым давали вдыхать лиофилизат, уже на второй день после заражения SARS-CoV-2 в легких было в 50 раз меньше вирусных частиц, чем у животных из контрольной группы, не получавших никакого лечения, что позволило избежать тяжелых форм течения инфекции. На 6-й день разница была в 25 раз.


В марте 2021 года стартовали клинические исследования I фазы, 19 октября было сообщено об успешном завершении II фазы и подаче документов на регистрацию МИР 19, которая была получена 22 декабря. А 21 января 2022 года подана заявка на исследования III фазы на 1000 добровольцах в амбулаторных условиях на ранних стадиях заболевания.

В РФ ведутся минимум 4 клинических исследования по Лагеврио, 3 – по Паксловиду и 1 – по МИР 19.

Принцип действия. Малые интерферирующие РНК мешают процессу считывания информации с большой вирусной РНК рибосомой инфицированной клетки. Таким образом, прерывается цикл репликации SARS-CoV-2. Разработчики специально нацелились на такой участок РНК коронавируса, который гарантированно не встречается у человека, чтобы минимизировать возможные побочные эффекты. Максимальная эффективность – в первые 2–3 суток после начала клинической манифестации, когда в верхних дыхательных путях идет массовая продукция возбудителя COVID-19.


Число исследований всех препаратов против COVID-19 в мире

Все три препарата одобрены для амбулаторного лечения COVID-19, а значит, рано или поздно появятся и в российских аптеках.
Максимальная эффективность всех трех препаратов – при приеме в первые 5 суток после начала клинической манифестации COVID-19.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №1–2, 2022

Вам могут понравиться другие статьи:

Вместе или врозь?
Фармкласс
Вместе или врозь?

Совместимость препаратов – проблема крайне непростая. Нередко пациенту различные врачи назначают несколько ЛС одновременно, плюс он сам закупает препараты по своему разумению. Результат может оказа...

Подробнее
Лекарства против водителей
Фармкласс
Лекарства против водителей

В СМИ снова муссируется тема запрета вождения или лишения прав автолюбителей, которые принимают определенные препараты, – даже по назначению врача. Разбираемся, что же произошло на с...

Подробнее
"Профессиональный" варикоз
Фармкласс
"Профессиональный" варикоз

Тяжесть и боль в ногах, отеки, сосудистые звездочки – симптомы, хорошо знакомые первостольникам. И немудрено: бывает, что за целый день не удается присесть, и это, конечно, отражается на здоровье с...

Подробнее
Кофеиновое сердце
Фармкласс
Кофеиновое сердце

Ограничение напитков и продуктов с этим знаменитым веществом – одно из первых изменений образа жизни, рекомендуемое пациентам с гипертензией или ишемической болезнью сердца...

Подробнее
Аптека в кишечнике
Фармкласс
Аптека в кишечнике

С каждым годом растет понимание того, что наша микрофлора – не просто удобный сожитель, а самый настоящий помощник.

Подробнее
Есть возражения? Минуточку!
Фармкласс
Есть возражения? Минуточку!

Изменение ситуации с поставками, сложности ценообразования закономерно порождают множество вопросов у потребителей. 

Подробнее
Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.