Три богатыря против COVID-19
Информация только для медицинских и фармацевтических специалистов

Три богатыря против COVID-19

В течение двух лет пандемии интенсивно разрабатывались самые различные препараты против коронавирусной инфекции. Создать более-менее эффективное этиотропное лечение удалось лишь к концу 2021 года. Примечательно, что один из потенциальных победителей вируса – российского происхождения.

От лошадей – к людям

Лагеврио (молнупиравир) был найден в Университете Эмори инновационной компанией Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Ученые в 2014 году начали целенаправленный поиск препарата против вируса венесуэльского лошадиного энцефалита. Первая находка получила индекс EIDD-1931. Выяснилось, что она метаболизируется в организме из исходной молекулы, получившей индекс EIDD-2801, и активна против других РНК-вирусов, включая грипп, лихорадку Эбола, чикунгунью и различные коронавирусы.


Препарат сначала изучался как средство против гриппа, но с приходом COVID-19 приоритеты сместились в его сторону. В марте 2020 года молнупиравир показал неплохую эффективность против SARS-CoV-2 in vitro, затем на животной модели. Компания DRIVE передала лицензию другому разработчику – Ridgeback Biotherapys, к которому позже присоединился Merck & Co, после чего препарат сменил индекс на МК-4482 и пошел в клинические исследования на людях.


Анализ первичных данных, предоставленных на рассмотрение американского регулятора (FDA), внушал оптимизм: при применении в первые 5 дней таблетированный молнупиравир снижал риск госпитализации и летального исхода на 50%. Клиническое исследование было рекомендовано остановить, так как это считалось отличным показателем. Правда, итоговый анализ снизил цифру до 30%, так что при голосовании профильного комитета FDA перевес голосов оказался минимальным: 10 против 7. Тем не менее разрешение на применение по экстренным показаниям было выдано. В настоящее время препарат получил аналогичное разрешение в Великобритании и Бангладеш, регистрационный портфель документов рассматривается европейским регулятором (ЕМА).

Молнупиравир получил свое МНН в честь Мьёльнира – знаменитого молота Тора.

Принцип действия. Молнупиравир также является пролекарством, которое внутри клетки превращается в нуклеозид N4-гидроксицитидин. Это «бракованный кирпичик» для сборки РНК. Если клетка инфицирована коронавирусом, то его главная «инструкция» при многократном копировании оказывается испорченной – либо непригодной для считывания вообще, либо приводящей к огромному числу мутаций, негативно сказывающихся на жизнеспособности новых вирусных частиц.


Однако РНК присутствует и в наших здоровых клетках, поэтому у молнупиравира есть несколько неприятных побочных эффектов. Во-первых, тератогенный, в связи с этим его запрещено назначать беременным. Во-вторых, высказываются опасения, что вызванные препаратом мутации могут привести к появлению новых генетических вариантов коронавируса – среди выживших и сумевших выбраться из клеток вирусных частиц. В-третьих, молекула негативно влияет на формирование костной ткани, поэтому в педиатрической практике применять ее нельзя.

Merck & Co бесплатно передал лицензию на производство молнупиравира десяткам стран с низким и средним доходом. Россия в их число не входит.

Схема активации молнупиравира в клетке

Обсуждается возможность локализации производства молнупиравира на мощностях «Р-Фарм».
Двойной удар

Паксловид (нирматрелвир + ритонавир) – комбинированный препарат, содержащий как хорошо известный антиретровирусный препарат ритонавир, так и абсолютно новую молекулу PF-07321332. Будущий нирматрелвир разрабатывался компанией Pfizer целенаправленно под COVID-19. Конечно, исследования велись не на пустом месте: еще в 2018 году было показано, что подобный подход неплохо работает против вируса инфекционного перитонита кошек, который также относится к семейству коронавирусов. Одной из молекул-кандидатов в этом направлении был луфотрелвир, однако его требовалось вводить внутривенно, а потребность была уже в таблетированном препарате для амбулаторного применения. После модификации луфотрелвира 22 июля 2020 года появился нирматрелвир, который и пошел в клинические исследования.


Минусом нового препарата была его быстрая метаболизация. Замедлить ее удалось за счет добавления ритонавира: его способность ингибировать цитохром Р450 известна давно, из-за нее препарат нельзя назначать вместе с огромным списком других лекарственных средств – их перечисление в инструкции по медицинскому применению занимает 14 страниц. Но в данном случае это было сделано целенаправленно для повышения эффективности основного действующего вещества.


Первая фаза клинических исследований стартовала уже в феврале 2021 года. А после анализа полученных результатов III фазы компания-разработчик заявила о 87%-ном снижении риска госпитализации и летального исхода при применении комбинированного препарата при более благоприятном профиле безопасности, чем у молнупиравира. Паксловид получил разрешение на применение по экстренным показаниям американского регулятора (FDA), процесс одобрения завершают и европейские коллеги (ЕМА).


Принцип действия. Нирматрелвир блокирует важнейший вирусный фермент. Когда по «наксерокопированной» РНК начинают собираться коронавирусные белки, они сначала синтезируются в виде длинной полипептидной цепочки. И лишь потом специализированные ферменты SARS-CoV-2, которые он носит с собой в капсиде (белковой оболочке вируса), начинают нарезать огромную «сосиску» на S-белок, N-белок, M-белок и прочие структурные и регуляторные белки. Если главная протеаза коронавируса заблокирована, никакой нарезки не произойдет, синтезированная чужеродная для нас полипептидная цепочка через некоторое время будет помечена «черной меткой» специализированного внутриклеточного белка убиквитина и отправлена в «клеточный шредер» – протеасому.


Собственных побочных эффектов у нирматрелвира мало, поскольку бьет он прицельно по специализированному вирусному белку, в основном на Паксловид оказывает влияние второй компонент – ритонавир. А вот у него большие проблемы с сочетаемостью, в том числе с препаратами, активно используемыми в амбулаторном и стационарном лечении COVID-19.

Структура разработок лекарственных средств против COVID-19

Высокие технологии

МИР 19 – первый российский представитель абсолютно нового и бурно развивающегося класса препаратов, малых интерферирующих РНК (миРНК – отсюда и аббревиатура). Разработчик – Институт иммунологии ФМБА. Это ингаляционный препарат, его вводят в верхние дыхательные пути при помощи специального небулайзера.


Препарат прошел доклиническую стадию исследований, причем у сирийских хомяков, которым давали вдыхать лиофилизат, уже на второй день после заражения SARS-CoV-2 в легких было в 50 раз меньше вирусных частиц, чем у животных из контрольной группы, не получавших никакого лечения, что позволило избежать тяжелых форм течения инфекции. На 6-й день разница была в 25 раз.


В марте 2021 года стартовали клинические исследования I фазы, 19 октября было сообщено об успешном завершении II фазы и подаче документов на регистрацию МИР 19, которая была получена 22 декабря. А 21 января 2022 года подана заявка на исследования III фазы на 1000 добровольцах в амбулаторных условиях на ранних стадиях заболевания.

В РФ ведутся минимум 4 клинических исследования по Лагеврио, 3 – по Паксловиду и 1 – по МИР 19.

Принцип действия. Малые интерферирующие РНК мешают процессу считывания информации с большой вирусной РНК рибосомой инфицированной клетки. Таким образом, прерывается цикл репликации SARS-CoV-2. Разработчики специально нацелились на такой участок РНК коронавируса, который гарантированно не встречается у человека, чтобы минимизировать возможные побочные эффекты. Максимальная эффективность – в первые 2–3 суток после начала клинической манифестации, когда в верхних дыхательных путях идет массовая продукция возбудителя COVID-19.


Число исследований всех препаратов против COVID-19 в мире

Все три препарата одобрены для амбулаторного лечения COVID-19, а значит, рано или поздно появятся и в российских аптеках.
Максимальная эффективность всех трех препаратов – при приеме в первые 5 суток после начала клинической манифестации COVID-19.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №1–2, 2022

Вам могут понравиться другие статьи:

Правда об аллергии
Фармкласс
Правда об аллергии

Число медицинских фейков в пору пандемии выросло многократно, в информационном потоке ориентироваться сложно. Этим пользуются нечистые на руку продавцы чудо-снадобий, которые пы...

Подробнее
Отставить йодную панику
Фармкласс
Отставить йодную панику

В который раз в аптеках массово скупили йод. Как только возникает малейший намек на возможные, пусть и эфемерные, проблемы с какой-нибудь АЭС, люди вспоминают про распиаренный соцсетями метод защит...

Подробнее
Молочные реки, миндальные берега
Фармкласс
Молочные реки, миндальные берега

Растительные заменители коровьего молока набирают популярность. Но может ли овсяный или соевый продукт стать полноценной альтернативой по всем нутриентам? Похоже, что детям все-таки лучше питаться ...

Подробнее
Куда уходит ртуть?
Фармкласс
Куда уходит ртуть?

Из российских аптек исчезают традиционные ртутные термометры – распродаются последние запасы, на склады новые партии не завозят. Что случилось? Чем заменить простейшие измерительные приборы, к кото...

Подробнее
Те, кто контролируют диабет, живут дольше
Фармкласс
Те, кто контролируют диабет, живут дольше

Это – не просто слова. Еще в 1998 году было проведено исследование, результаты которого и спустя два десятилетия остаются ярким примером того, насколько важно контролировать уровень глюкозы.

Подробнее
В фокусе – дети
Фармкласс
В фокусе – дети

COVID-19 давно подбирал ключи к детям, и омикрон уже по праву может называться детской инфекцией: в мире побиты все рекорды по заболеваемости и госпитализации. Как бороться с повышенной темпера...

Подробнее
Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.