Рост резистентности возбудителей к антибиотикам объявлен ВОЗ одним из вызовов XXI века. Неоправданный, в том числе самостоятельный, прием этих препаратов во время пандемии COVID-19 сделал чрезвычайно актуальным поиск эффективных альтернатив.

Точки приложения

Антибиотики используют естественные уязвимости микроорганизмов. Мишенями могут быть и мембраны, и генетический материал, и ферменты, и органеллы (см. рис.1). Так, бета-лактамные (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) и гликопептидные антибиотики нарушают синтез клеточной стенки. Макролиды, аминогликозиды и линкозамиды останавливают синтез белка, воздействуя на рибосомы. Хинолоны нарушают процесс репликации ДНК.

Впрочем, при разработке новых препаратов далеко не всегда ученых интересует конкретный механизм действия. Если молекула-кандидат и в экспериментах in vitro, и в опытах на животных, и в клинических исследованиях на людях уверенно демонстрирует антибактериальный эффект, оставаясь при этом относительно безопасной для больных, то как именно уничтожаются при этом возбудители – не так важно. «Золотая эпоха» антибиотиков пришлась на вторую половину ХХ века, а в XXI веке темпы развития замедлились. Фармкомпании стали переключаться на более выгодные проекты, например препараты против онкологических или неврологических заболеваний, антидепрессанты и т.п. Такие крупные игроки как Pfizer, Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb либо вообще прекратили свои антибактериальные разработки, либо существенно сократили их число и финансирование. В результате в XXI веке мир не увидел ни одного принципиально нового антибиотика.

Это связано со многими факторами. Не исключено, что основные мишени уже все открыты и создать что-то революционное инновационное в этом направлении действительно не получится. Удорожание разработок заставляет фармкомпании экономить и вкладывать деньги в потенциальные блокбастеры. Свои коррективы внесла и пандемия – оружие против вирусов стало более востребованным, а сражение с бактериями временно отложили.

Упорное сопротивление

Резистентные к антибиотикам штаммы появились сразу же после прихода в клиническую практику первого представителя этого класса – пенициллина. Первый устойчивый к препарату штамм стафилококка зафиксировали еще в 1940 году (см. рис.2). Причина проста: мы подсмотрели антибиотики в природе, там, где миллиарды лет идет борьба между микроорганизмами, в том числе с массированным применением «химического оружия». Резистом, то есть комплект генов, обеспечивающих резистентность к подобному воздействию, возник задолго до появления человека на планете.

Рисунок 1. Механизмы действия антибиотиков

Даже если антибиотик новый, ранее бактериям не известный, они все равно справятся. Вероятность возникновения устойчивости в одном поколении микроорганизмов ничтожно мала, всего 1 на 100 млн. Однако этот недостаток с лихвой компенсируется скоростью эволюции в рамках одного штамма – очень быстро меняются миллиарды поколений. Дольше всех держался линезолид, на выработку резистентности к нему бактериям потребовалось «целых» 50 лет – ничтожно малый срок по сравнению со временем существования этих живых организмов на Земле.

На любой «снаряд» возбудители подбирают свою специализированную «броню». Мы их пенициллином, а они направляют на него фермент бета-лактамазу, дезактивирующий молекулу антибиотика. И клеточную стенку усиливают, чтобы она была менее уязвимой. Некоторые бактерии очень быстро выкачивают препарат наружу – при помощи специализированного высокоэффективного белкового насоса.

Ряд микроорганизмов научился присоединять к вторгшейся молекуле фосфатный остаток, после чего грозное оружие превращается в безобидную имитацию.

Мало того, даже неродственные бактерии могут обмениваться друг с другом информацией об устойчивости, называется этот механизм «горизонтальный перенос генов». Один возбудитель помещает гены резистентности в свою кольцевую ДНК, плазмиду. Затем погибает в неравной схватке с антибиотиком, не успев воспользоваться защитными механизмами. Зато любые другие бактерии смогут захватить эту плазмиду и использовать себе на благо. Особенно интенсивно этот процесс идет в почве под животноводческими фермами, где антибиотики зачастую применяют «на всякий случай», массово скармливая их свиньям или другому скоту.

В 2017 году заросшую плесенью чашку Петри, в которой Александр Флеминг обнаружил пенициллин, продали на аукционе за 14 тыс. долларов

Возможные альтернативы

Таргетная доставка

Идея проста: берем однозначно токсичную для бактерии молекулу или ион, с которыми сложно совладать, и доставляем аккурат внутрь клетки. Для этого могут пригодиться вирусные векторы или нанолипосомы, отлично себя зарекомендовавшие при разработке ковидных вакцин. Вешаем на доставщик нужный нам рецептор, он распознает характерный участок на стенке или мембране бактерии – и она получает смертельный точечный «укол».

Хищные бактерии

Идея – в использовании «врага моего врага». Даже в нашем кишечнике присутствует несколько разновидностей микроорганизмов, питающихся соседями. Например, бделловибрионы внедряются под клеточную стенку ничего не подозревающей жертвы и начинают массово размножаться внутри, используя ресурсы захваченной клетки. Затем разрывают ее и выходят наружу в поисках новой добычи. Если хищников генетически модифицировать и «натравить» на определенные виды возбудителей, которыми они раньше не питались, можно добиться нужного результата.

Бактериофаги

Второй вариант «врага моего врага», но на этот раз – болезнь бактерий. Вирусы поражают все живые организмы на планете, даже такие маленькие. Единственный минус – возбудители наших инфекций со своими возбудителями знакомы очень давно, поэтому умеют с ними бороться. Но если снова применить чудеса генетических технологий, бактериям не поздоровится.

В 1980-х годах только 3–5% пневмококков были устойчивы к пенициллину, в 1998 году — уже 34%

Рисунок 2. Таймлайн открытия антибиотиков и появления устойчивых к ним штаммов бактерий

Первые антибиотики начали использовать еще древние египтяне, для дезинфекции порезов они применяли заплесневелый хлеб

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №4, 2022

1. Abraham E.P. and Chain E. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin // Nature. 1940; 146 (3713): 837. 2. Martin J., Llewelyn, Jennifer M., Fitzpatrick, Elizabeth Darwin, SarahTonkin-Crine, Cliff Gorton et. al. The antibiotic course has had its day // BMJ. 2017; 358: j3418. 3. Gross М. Antibiotics in crisis. Current Biology. 2013; 23: R1063-R1065. 4. Sengupta S., Chattopadhyay M.K., Grossart H.P. The multifaceted roles of antibiotics and antibiotic resistance in nature // Front. Microbiol. 2013; 4: 47. 5. D’Costa V.M, King C.E, Kalan L, Morar M., Sung W.W.L. et. al. Antibiotic resistance is ancient // Nature. 2011; 477 (7365): 457-461. 6. Ventola C.L. The antibiotic resistance crisis. Part 1: causes and threats // P.T. 2015; 40 (4): 277–283. 7. Golkar Z., Bagasra O., Pace D.G. Bacteriophage therapy: a potential solution for the antibiotic resistance crisis // J Infect Dev Ctries. 2014; 8 (2): 129–136.