Информация только для медицинских и фармацевтических специалистов

Иммунитет против рака

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года вручена американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуку Хондзё. Работы этих ученых сделали возможным принципиально новый подход к лечению злокачественных опухолей, основанный на активации иммунной системы пациента.

Свое и чужое

Задача иммунитета – выявлять и уничтожать вирусы, бактерии и других непрошеных гостей нашего организма, а также собственные клетки, утратившие первоначальные функции из-за мутаций. Ключевую роль в этом процессе играют Т-лимфоциты. Они постоянно оценивают на «чужеродность» клетки тканей и органов, взаимодействуя с размещенными на их мембранах антигенами главного комплекса гистосовместимости. Клетки, у которых набор антигенов отличается от «правильного», подлежат уничтожению. Однако на практике это происходит далеко не всегда. Например, злокачественные опухоли образованы быстро размножающимися клетками-мутантами, генетический код и антигенные характеристики которых давно изменились до неузнаваемости. Что же мешает иммунитету расправиться с ними?

Сдержки и противовесы

Еще в начале 80-х годов прошлого века молекулярные биологи пришли к заключению, что одного взаимодействия Т-лимфоцитов с антигенами для развития иммунного ответа недостаточно. Благодаря быстрому прогрессу методов исследования ученым удалось выявить и установить структуру сразу нескольких молекул, отвечающих за дополнительную стимуляцию иммунитета. Одна из них – белок CD28, встречающийся на поверхности мембран Т-лимфоцитов и некоторых других клеток, а также связывающиеся с ним молекулы (лиганды) B7 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Однако у иммунитета есть не только «педаль газа», но и «тормоз», вернее сразу несколько «тормозов» (см. рис. 1). И, как выяснилось позже, живучесть многих злокачественных опухолей связана с их способностью успешно использовать эти сдерживающие механизмы в своих интересах.


Механизм действия ингибиторов контрольных точек иммунного ответа

Против течения

Белок CTLA-4 заинтересовал нескольких ученых, в том числе будущего нобелевского лауреата Джеймса Эллисона (James P. Allison), в начале 1990-х годов. Многочисленные эксперименты с применением моноклональных антител, избирательно блокирующих CTLA-4, а также наблюдения за мышами, у которых был отключен ген, кодирующий этот белок, указывали на то, что он играет роль «тормоза» иммунной реакции. Как выяснилось, CTLA-4 сходен по строению с белком CD28 и конкурирует с ним за связывание его лигандами (B7). Если B7 связывается с CTLA-4, то вместо «сигнала тревоги» иммунитет получает команду «отбой». Многие исследователи пытались использовать этот механизм в терапии аутоиммунных заболеваний. Однако Эллисон выбрал прямо противоположный путь: он занялся изучением эффекта «отключения» CTLA-4 на лабораторных мышах со злокачественными ново­образованиями. Первые же эксперименты привели к ошеломительным результатам: после блокирования CTLA-4 (с помощью тех же моноклональных антител) опухоли стремительно уменьшались в размере, а в ряде случаев просто исчезали. Однако представители фарминдустрии далеко не сразу оценили перспективность нового подхода. Магистральным направлением тогда считалась таргетная терапия рака, Эллисон же предлагал воздействовать не на конкретную мишень в опухоли, а на иммунитет в целом, что не вызывало энтузиазма у фармацевтических компаний. К тому же было очевидно, что «снятие с тормозов» иммунной системы может нанести ущерб и здоровым тканям: кто мог быть уверенным в том, что польза от такого лечения окупит риски? В течение нескольких лет Эллисон доказал в лабораторных экспериментах перспективность своей методики против нескольких типов рака и в конце концов смог заинтересовать небольшую биотехнологическую компанию Medarex, которую позже приобрела Bristol-Myers Squibb. Клинические испытания препарата, получившего название ипилимумаб, проводились с 2003 по 2010 год и продемонстрировали значительное увеличение продолжительности жизни пациентов с неоперабельной метастатической меланомой. В 2011 году ЛС получило маркетинговые разрешения в США и Европе. 

Своим путем

Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo) из Университета Киото начал свои исследования практически одновременно с Эллисоном. Его группа занималась белком PD-1, обнаруженным на поверхности Т- и B-лимфоцитов. Для того чтобы выяснить функции этой молекулы, потребовалось около 10 лет экспериментов и множество поколений лабораторных мышей с различными генетическими отклонениями. В конце концов стало понятно, что ученые имеют дело с еще одним «тормозом» иммунной реакции. 


Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года вручена американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуку Хондзё.


Группой Хондзё также были выявлены две молекулы-лиганда PD-1 (PD-L1 и PD-L2). Было установлено, что они в большом количестве присутствуют не только на поверхности макрофагов, дендритных клеток и других клеток иммунной системы, но и в злокачественных опухолях. Уже в начале 2000-х сразу несколько исследований показали, что раковые клетки используют PD-1 для «отключения» Т-лимфоцитов и что блокирование PD-1 снова делает опухоли уязвимыми для атак иммунной системы (см. рис. 1). Группа Хондзё оформила патент на новую методику лечения рака. Клинические исследования первого ингибитора PD-1 ниволумаба были начаты японской компанией Ono Pharmaceuticals в 2006 году, позже в них вложилась все та же Brystol-Myers Squibb. Вслед за ними свою разработку – пембролизумаб – начал тестировать Merk. В 2014 году оба препарата были зарегистрированы в США в качестве средств терапии неоперабельной меланомы. В дальнейшем показания к их применению неоднократно расширялись.

Медицинская Нобелевка-2018 вряд ли была бы возможна без технологии фагового дисплея, позволяющей использовать вирусы-бактериофаги для направленного отбора и синтеза антител к любым белкам, интересующим ученых. Ее создатели Джордж Смит и Грегори Уинтер разделили Нобелевскую премию по химии – 2018 с Фрэнсис Арнольд, автором метода направленного отбора ферментов.
Медицинская Нобелевка-2018 вряд ли была бы возможна без технологии фагового дисплея, позволяющей использовать вирусы-бактериофаги для направленного отбора и синтеза антител к любым белкам, интересующим ученых. Ее создатели Джордж Смит и Грегори Уинтер разделили Нобелевскую премию по химии – 2018 с Фрэнсис Арнольд, автором метода направленного отбора ферментов.
Перспективы

Многолетние исследования Джеймса Эллисона и Тасуку Хондзё привели к появлению противоопухолевых ЛС с принципиально новым механизмом действия – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Их использование кардинально изменило перспективы лечения такой злокачественной опухоли, как меланома. В ряде стран эти ЛС также разрешено использовать в терапии рака легкого и рака почки. Но этим дело не ограничивается: в мире проходят десятки клинических испытаний ингибиторов контрольных точек в лечении самых разнообразных видов новообразований, и зачастую с весьма обнадеживающими результатами. Таким образом, современная онкология только начинает пожинать плоды открытий лауреатов медицинской Нобелевки 2018 года.


 ФОТО: НВикипедия/creativecommons

 

Михаил Алексеев

Журнал "Российские аптеки" №10, 2018

Вам могут понравиться другие статьи:

Глобальное перегревание
Подробности
Глобальное перегревание

Жара в городе переносится тяжелее, чем в сельской местности, особенно, если приходится долго стоять в пробках. Организм в такой ситуации подвергается тепловой травме, которая очень быстро переходит...

Подробнее
Солнце будет
Подробности
Солнце будет

Несмотря на то что у многих сорвались отпускные планы, лето и солнце никто не отменял. Кожу защищать от ультрафиолета нужно даже в средних широтах, не говоря уже о южны...

Подробнее
Собираем дорожную аптечку
Подробности
Собираем дорожную аптечку

Непростая ситуация с коронавирусом нарушила запланированные еще зимой отпускные зарубежные выезды, но собрать аптечку для поездок на дачи и более близких путешествий никогда не помешает. Какие сред...

Подробнее
Интернет после пандемии
Подробности
Интернет после пандемии

У COVID-19 множество самых различных последствий, в основном негативных. Но есть и несомненные плюсы: толчок к развитию науки, переосмысление роли медицины в обществе, ну и значимость Всемирной сет...

Подробнее
Бархатные ручки
Подробности
Бархатные ручки

Салоны красоты, закрытые в апреле, заставили многих вспомнить о домашнем уходе за руками и ногтями. Ассортимент средств, которым под силу сделать кожу бархатистой, а ногти блестящими, действительно...

Подробнее
Cила волос
Подробности
Cила волос

Красивые волосы – это особое богатство, обладать которым хотели бы многие. Поэтому покупатели часто интересуются, какие именно средства помогут сделать их волосы более крепкими, густыми и блест...

Подробнее
Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.