Испытания новых препаратов позволяют лишь частично оценить их эффективность, безопасность, экономическую целесообразность, а также выявить проблемы с совместимостью. И все оттого, что они не учитывают особенностей конкретного пациента.

Особая математика

Результаты клинических исследований (КИ) основаны на вероятностях. В большинстве контролируемых испытаний лекарство сравнивается либо с плацебо, либо с уже существующим на рынке лекарством, и результаты, такие как отсутствие сердечного приступа или возникновение побочного эффекта, подсчитываются именно в сравнении.

Вероятность того, что пациент столкнется с неким событием, называется абсолютным риском. Он рассчитывается путем деления количества событий на количество людей. Например, если восемь в группе из 100 человек переносят сердечный приступ в течение одного года, абсолютный риск составляет 8/100 = 0,08 (или 8%). Предположим, что во время испытания препарата абсолютный риск для тех, кто принимал его, составляет 0,03, а для группы плацебо – 0,08, можно сказать, что исследуемое лекарство достигло снижения абсолютного риска на 0,05 (или 5%).

Однако существует вероятность, что люди столкнутся с тем же событием независимо от того, принимают они препарат или нет. Этот относительный риск рассчитывается путем деления абсолютных рисков в группах пациентов, принимавших препарат и плацебо. Снижение относительного риска рассчитывают путем деления снижения абсолютного риска на абсолютный риск группы плацебо. Используя тот же пример выше, это будет 0,05/0,08 или 0,625 (или 62,5%).

Важно отметить, что если вы занимаетесь производством и продажей лекарств, то выражение эффективности лекарства через снижение его относительного риска производит лучшее впечатление, чем через его абсолютный риск. Давайте посмотрим правде в глаза: снижение на 62,5% звучит гораздо более впечатляюще, чем снижение на 5%.

Концепция медицины и фармакологии стала ощутимо меняться в сторону учета индивидуальных особенностей пациента лишь в 1990-х, когда появился необходимый инструментарий для их надежной регистрации

Пациенты как личности

Использование статистических методов помогает оценить эффективность лекарств, но КИ не учитывают различия между конкретными отдельными пациентами, принимающими препараты. Из-за генетической изменчивости человеческие организмы значительно различаются по взаимодействию с действующими веществами, что может сделать эти молекулы более эффективными, менее эффективными или превратить во что-то совершенно иное. Например, людям с генетически высоким уровнем холестерина, что передается по наследству, в настоящее время предлагается пройти ДНК-тестирование для подтверждения их диагноза, тогда есть возможность начать лечение гораздо раньше с куда более впечатляющим результатом, чем при поздней диагностике.

Еще немного объясняющей математики. Для того чтобы понять, сколько людей должны принять то или иное лекарство, чтобы один человек получил желаемый результат, используется показатель под названием «число больных, которых необходимо лечить» – ЧБНЛ или NNT, если на английском. Используя все тот же пример с абсолютным снижением риска на 0,05 (5%), мы получаем, что статистически 20 человек (20 x 5% = 100%) должны были бы получить препарат, чтобы один почувствовал в итоге необходимый клинический эффект. Поскольку неизвестно, кто именно из 20 извлечет пользу из приема изучаемого лекарства, оно назначается всем.

Это проблема, потому что препараты небезвредны: почти все проявляют неблагоприятные реакции, от которых остальные 19 могут пострадать, даже не испытав на себе прямой позитивный эффект. Нежелательные явления могут быть самыми различными – от головной боли до выпадения волос, от анорексии до внутреннего кровотечения. Так что, принимая лекарство, каждому хочется быть уверенным, что все-таки польза будет перевешивать вред.

Персонализированная медицина не отменяет КИ как таковые, просто изменяется подход к набору участников, критерии включения и исключения, а также используемый статистический аппарат

Вперед, к персонализации!

Клинические испытания – хороший способ определить потенциальные лекарства, которые в целом эффективны для достижения определенного результата. Но вот это самое «в целом» не принимает во внимание большие индивидуальные различия между людьми. 

Перспектива персонализированной медицины заключается в том, что благодаря более точному пониманию генетического ландшафта конкретного пациента, наряду с такими личными факторами, как его образ жизни, рацион питания и окружающая среда, ему могут быть назначены различные лекарства в зависимости от того, что мы знаем о том, как эти средства повлияют на него лично, а не на человечество «в целом».

Например, статины могут снизить относительный риск сердечного приступа или инсульта примерно на 25%, но также способны вызвать разнообразные побочные эффекты. Пациент и врач должны найти баланс между пользой и вредом, причем сделать это не так просто: придется учесть массу переменных, начиная от причины повышения уровня холестерина и заканчивая другими лекарствами, которые уже принимает человек. Однако это возможно. И если правильно сложить этот пазл, позитивный эффект статинов окажется максимальным, а побочные – в основном нивелированы. 

Следы персонализированной медицины можно заметить в инструкции к варфарину. В ней, в частности, упомянуто, что пациенты с мутацией гена, кодирующего изофермент цитохрома CYP2C9, нуждаются в более низких дозах препарата, которые следует подбирать с учетом мониторинга коагулограммы.

Основной плюс такого подхода в том, что мы дадим лекарство только одному человеку из 20, именно он получит от него пользу. А остальные 19 принимать препарат не будут, что также принесет им пользу в виде отсутствия побочных эффектов или неблагоприятных лекарственных взаимодействий. 

В персонализированных лекарствах широко применяются средства таргетной доставки: «умные» таблетки, нанолипосомы, вирусные векторы и т.п.

А как на практике?

Можно сказать, что эра персонализированной медицины уже наступила. Пока что не в безрецептурном секторе, но и туда тоже со временем доберутся. Одним из первых заболеваний, при котором этот подход был успешно использован, был хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ). Универсальный подход к химиотерапии не работал и был потенциально токсичным. Трансплантация костного мозга хотя и эффективна, но ограничена наличием донора.

ХМЛ стал идеальным кандидатом для применения подходов персонализированной медицины, потому что у таких пациентов происходят генетические изменения в клетках костного мозга, приводящие к выработке специфичного для лейкемии белка BCR-ABL. Исследователи смогли разработать иматиниба мезилат, препарат, который просто подавлял активность BCR-ABL. Он оказался настолько успешным, что заменил как химиотерапию, так и трансплантацию костного мозга в качестве лечения ХМЛ.

Хотя многие ранние успехи персонализированной медицины были связаны с онкозаболеваниями, в настоящее время имеются доказательства, что этот подход может быть применен и к другим патологиям, таким как муковисцидоз, со значительным успехом в использовании препарата ивакафтор, который воздействует на конкретную мутацию, сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Прогресс намечается также и в области аутоиммунных и инфекционных заболеваний. Лекарства становятся ближе к пациенту во всех смыслах слова.

1. Di Sanzo M. et al. Clinical Applications of Personalized Medicine: A New Paradigm and Challenge // Curr Pharm Biotechnol. 2017;18(3):194-203. doi: 10.2174/1389201018666170224105600. 2. Goetz L.H., Schork N.J. Personalized medicine: motivation, challenges, and progress // Fertil Steril. 2018 Jun;109(6):952-963. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.05.006. 3. Morganti S. et al. Next Generation Sequencing (NGS): A Revolutionary Technology in Pharmacogenomics and Personalized Medicine in Cancer // Adv Exp Med Biol. 2019;1168:9-30. doi: 10.1007/978-3-030-24100-1_2. 4. Whirl-Carrillo M. et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine // Clin Pharmacol Ther. 2012 Oct;92(4):414-7. doi: 10.1038/clpt.2012.96. 5. Дедов И.И. Персонализированная медицина // Вестник РАМН, 2019. № 1. 6. Коптюг А.В. и соавт. На пути к персонализированной медицине // Наука из первых рук. 2011, № 2 (38). 7. Хитров А.Н. Персонализированная медицина: уроки будущего // Ремедиум. 2016, № 9. С. 22–23.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №10, 2022 г.