ВОЗ, Центр по контролю и предотвращению заболеваний США, Роспотребнадзор и другие международные и национальные организации в один голос пророчат скорое наступление «антибактериального апокалипсиса». Гонку вооружений между человечеством и микробами пока что выигрывают последние. Однако ученые не сидят сложа руки и постоянно ищут новые средства борьбы с возбудителями инфекций.

Бактерии-хищники

Некоторые микробы не брезгуют питаться своими собратьями, и человечество может использовать это себе на пользу.
В некоторых лабораториях уже активно изучают потенциальных «терминаторов» в культурах эпителиальных клеток (in vitro) и на животных моделях (in vivo).

В почве обитает самый известный «хищный» вид – грамотрицательные бделловибрионы Bdellovibrio bacteriovorus. Они атакуют бактерию-жертву, внедряясь между внутренним и внешним слоями мембраны клетки, отращивают филаменты, закрепляются там и начинают реплицироваться. В результате обильно размножившаяся Bdellovibrio bacteriovorus просто разрывает инфицированную бактерию и выходит в окружающую среду.

Изучается терапевтический потенциал другого вибриона – Micavibrio aeruginosavorus. Также в лаборатории создана разновидность кишечной палочки (Escherichia coli), которую оснастили своеобразным химическим оружием, пептидами, способными убивать синегнойную палочку, одного из самых злостных возбудителей госпитальной инфекции.

«Патогенные хищники» – проект Агентства перспективных исследований министерства обороны США (DARPA), целью которого является лечение солдат, контактирующих с инфекцией на поле боя. Исследовательским лабораториям только в этом году планируется выделить 16 млн долларов в виде грантов для поиска эффективных бактериальных «терминаторов».

Антимикробные пептиды

У растений, животных и грибов абсолютно разные иммунные системы, но все они производят особые пептиды – небольшие белки, разрушающие бактерии. Противомикробная защита таких необычайно устойчивых к инфекциям животных, как амфибии и рептилии, может открыть новые горизонты для клинической фармакологии.

Пептиды, выделенные из организмов лягушек, аллигаторов, кобр и некоторых других существ, показали неплохую эффективность в культурах эпителиальных клеток, а также в заживлении ран у лабораторных мышей. Эти вещества можно модифицировать, повысив их активность, и использовать в клинических испытаниях на людях. Один из потенциально успешных препаратов, так называемый «пексиганан», созданный на основе пептида, выделенного из кожи лягушки, в настоящее время проходит III фазу КИ как средство для лечения диабетической стопы.

Основным препятствием, которое мешает ученым быстро вывести пептидные ЛС на фармацевтический рынок, оказалась высокая стоимость синтеза этих соединений.

Бактериофаги

Фаги – вирусы, уничтожающие бактерии, начали использоваться в медицине раньше химических антибиотиков. Пионером в этой области разработок был Советский Союз, первые схемы фаготерапии были опробованы здесь еще в 1920-х. Традиции сохранились до сих пор, страны постсоветского пространства остаются ведущими в этой области знаний.

Фаги имеют ряд неоспоримых преимуществ перед антибиотиками. Каждый вирус атакует только один конкретный вид бактерий, что дает возможность оставить безобидные (или полезные) бактерии невредимыми. Из-за того, что фаги распространены в природе, исследователи могут достаточно быстро заменить один вирус на другой, если штамм бактерий внезапно оказывается устойчивым к фаговой атаке.

Интерес к фагам проснулся и на Западе. Началось это с фаготерапевтических клиник Восточной Европы, куда стали обращаться жители Евросоюза. Если учесть, что фаги иногда справляются даже с теми микробами, которые устойчивы ко всем существующим антибиотикам, от такого мощного оружия отказываться нецелесообразно. Именно поэтому Национальные институты здоровья США включили бактериофаги в список приоритетных направлений борьбы с резистентностью.

Генномоделирующие ферменты

Наиболее перспективное направление исследований в этой области – CRISPR-редактирующий гены механизм. В природе он «состоит на вооружении» у самих бактерий, с его помощью они защищаются от бактериофагов. Модификация CRISPR позволила сделать так, чтобы микробы не защищали, а убивали сами себя. Впервые механизм применили в 2012 году, но сразу стало понятно, что потенциал у него огромный во многих областях молекулярной биологии.

В норме бактерия распознает и уничтожает таких захватчиков, как фаги, путем генерации короткоцепочечной РНК, которая соответствует определенной последовательности в чужеродном геноме. Этот отрезок РНК направлен на фермент Cas9, уничтожающий «захватчиков» и разрезающий их ДНК как ножницы.

 В настоящее время ученые синтезировали CRISPR-последовательности, которые нацелены на геномы целого ряда бактерий. CRISPR просто вырезает гены, ответственные за резистентность к антибиотикам, и тем самым лишает микроба защиты.

Металлы

Металлы, такие как медь и серебро, – самые древние антимикробные средства. Они были известны еще шумерам (II тысячелетие до н.э.), упоминания о дезинфекции воды, еды и ран с помощью этих веществ есть в самых первых дошедших до нас письменных источниках – клинописных табличках и египетских папирусах. Но окончательное понимание антибактериального эффекта металлов появилось лишь в наше время.

Одно из перспективных направлений – наночастицы высокотоксичных элементов, которые включаются в мази, кремы, линименты и прочие средства для местной терапии кожных инфекций. Другой вариант – применение галлия, металла, смертельно опасного для бактерий, но безвредного для человека. Микробы путают его с железом и активно захватывают, что приводит к их быстрой гибели.

В 2014 году в Вашингтонском университете началась фаза II КИ галлия на 120 пациентах с муковисцидозом. Пилотные исследования показали, что металл проявляет умеренную активность в разрушении микробной пленки на поверхности легочных альвеол, облегчая тем самым процесс дыхания. Соединения галлия вводят внутривенно, предполагается, что препарат может оказаться эффективным для лечения всех легочных инфекций.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №17, 2015