Ежегодная Нобелевская неделя открывается объявлением лауреатов в номинации «медицина или физиология». Высшая научная награда 2019 года присуждена за работы по адаптации клеток организма к недостатку кислорода – будь то высокогорье или просто душное помещение. 

В аудитории Каролинского института, где традиционно объявляют лауреатов медицинской Нобелевки, прозвучали имена американцев Уильяма Кейлина и Грегга Семензы, а также британца сэра Питера Рэтклиффа, изучавших реакцию организма на гипоксию.

Кислород необходим для жизни животных: он используется митохондриями, присутствующими практически во всех клетках, для преобразования пищи в полезную энергию. В ходе эволюции были созданы механизмы, обеспечивающие достаточное снабжение тканей кислородом. Каротидный синус, прилегающий к большим кровеносным сосудам с обеих сторон шеи, содержит специализированные клетки, которые измеряют уровень кислорода в крови, и, напрямую посылая химические сигналы в мозг, контролируют нашу частоту дыхания.

Вокруг эритропоэтина

Работы нобелиатов 2019 года пролили свет на еще один механизм адаптации к изменению уровня кислорода, на сей раз – на клеточном уровне. Грегг Семенза изучал ген гормона эритропоэтина (EPO) и то, как он регулируется изменением уровня кислорода. Используя генетически модифицированных мышей, он определил специфические сегменты ДНК, расположенные рядом с EPO, которые опосредуют ответ на гипоксию. Питер Рэтклифф обнаружил, что кислород-зависимая регуляция EPO есть во всех тканях организма, а не только в клетках почек, где обычно и синтезируется эритропоэтин, то есть была показана универсальность механизма.

Далее обе исследовательские группы вышли на белковый комплекс HIF (фактор, индуцируемый гипоксией) и выяснили, что он состоит из двух факторов транскрипции, сегодня известных как HIF-1α и ARNT. Однако дальше они уперлись в стену, пытаясь понять, как все эти механизмы соотносятся между собой.

Причем тут рак?

Разгадка пришла с неожиданной стороны, от врача Уильяма Кейлина, занимавшегося проблемой наследственных злокачественных опухолей. Его работы привели к открытию еще одного гена, задействованного в ответе на гипоксию, VHL, отвечающего за синтез некоторых противораковых соединений в организме. Связь прямая: злокачественные клетки лучше чувствуют себя именно в состоянии недостатка кислорода, и эта особенность позволяет им успешно конкурировать со здоровыми клетками, которым в условиях гипоксии тяжело полноценно функционировать. 

В итоге сложилась целостная картина работы клеток в разных кислородных условиях. С точки зрения современной науки выглядит она следующим образом:

При низком уровне кислорода (то есть при гипоксии) HIF-1α защищен от уничтожения протеасомами и накапливается в ядре, где связывается с ARNT и активирует специфические последовательности в ДНК (HRE), связанные с работой клетки в условиях гипоксии (1). При нормальном уровне кислорода HIF-1α быстро уничтожается протеасомой и адаптивные механизмы не включаются (2). Кислород регулирует этот процесс за счет добавления ОН-групп к HIF-1α (3), после чего к нему присоединяется белок VHL (4). Он и становится «черной меткой» для всего комплекса, который затем уничтожается протеасомой. 

Практические выводы

Благодаря новаторской работе нобелевских лауреатов 2019 года мы знаем гораздо больше о том, как различные уровни кислорода регулируют фундаментальные физиологические процессы. Кислородное зондирование позволяет клеткам адаптировать свой метаболизм к низким уровням кислорода, например в мышцах во время интенсивных упражнений.

Другие примеры адаптивных процессов, контролируемых кислородным зондированием, включают образование новых кровеносных сосудов и выработку эритроцитов. Наша иммунная система и многие другие физиологические функции также настраиваются с помощью этого механизма. Он участвует и в процессе развития плода, контролируя образование кровеносных сосудов и развитие плаценты.

Усилия академических лабораторий и фармацевтических компаний в настоящее время сосредоточены на разработке лекарств, которые могут воздействовать на различные патологические состояния, активируя или блокируя чувствительный к кислороду механизм.

 

По материалам Нобелевского комитета

https://www.nobelprize.org/

Журнал "Российские аптеки" №11, 2019