«Вручение высшей научной награды иногда сопровождается недоуменными вопросами – а за что, собственно, ее присудили? Нынешний год не стал исключением, мало того, основательную путаницу внес тот факт, что и в 2023-м, и в 2024-м отметили работы по РНК». 

Алексей Водовозов, научный редактор журнала, врач-терапевт, токсиколог, один из ведущих российских медицинских журналистов, лауреат профессио­нальных премий, автор книги «Лжедиагностика»

База и фундамент

Когда мы открываем любой учебник по биологии, будь то школьный 10–11-го класса или вузовский, мы видим там обе нобелевки: и прошлогоднюю – за матричную (в старой терминологии – информационную) РНК, и нынешнюю – за микроРНК. В каком разделе искать? А в том, где рассказывается про синтез белка (рис. 1). 

Рисунок 1. Синтез белка в клетках

Официальная инфографика Нобелевского комитета

Фридрих Энгельс в свое время очень точно заметил, что жизнь есть способ существования белковых тел¹. Рецепторы, ферменты, антитела, интерлейкины, ионные каналы – это все белки. Часть гормонов – белковой природы. Так что без белков вообще никуда. Но их нужно правильно собрать. Поломанный фермент не будет работать с субстратом, к дефектному рецептору не присоединится активирующая его молекула, сломанный ионный канал не пропустит в клетку кальций или натрий. Все это может привести к формированию целого букета самых разнообразных заболеваний.

Программа сборки записана в ДНК в виде генов, но хранилище генетической информации расположено в ядре, а белки штампуются в цитоплазме клетки. 

Как туда передать необходимые данные? При помощи РНК. Сначала специальный считывающий белок пройдется по гену и создаст его зеркальную копию в виде матричной РНК (мРНК). Этот процесс называется транскрипцией. Затем мРНК переберется из ядра в плазму и на рибосомальной РНК (рРНК), инструкцию снова перевернут в правильный вид и соберут по ней белок – это уже трансляция. Аминокислоты к рибосоме подносить будет еще одна РНК – транспортная (тРНК).

Как не запутаться? Очень просто! 

К идет по алфавиту раньше Л, поэтому сначала – трансКрипция, а за ней уже трансЛяция. 

Это простое мнемоническое правило спасло не один килограмм нервных клеток готовящихся к ЕГЭ 11-классников и их родителей.

Игра в молчанку

За все перечисленные выше открытия в свое время раздали множество Нобелевских премий. Но один вопрос долгое время оставался без ответа. В организме – сотни разновидностей клеток. Кератиноцит и гепатоцит отличаются друг от друга как небо и земля. А ДНК в ядрах абсолютно одинаковая. Как так? 

Довольно быстро возникло предположение, что каким-то образом генетическая информация фильтруется, то есть в работу берутся мРНК не со всех генов. Чтобы разобраться, как именно это происходит, потребовался не один десяток лет. Именно здесь и отличились лауреаты Нобелевской премии по физиологии или медицине 2024 года Виктор Эмброс (медицинская школа Массачусетского университета) и Гэри Равкан (Гарвардская медицинская школа)².

Впрочем, главным героем истории справедливо считать круглого червя. Крошечная полупрозрачная нематода Caenorhabditis elegans (C. elegans) сегодня стала одним из популярнейших модельных организмов для исследований.  Эмброс и Равкан после защиты диссертаций работали в лаборатории нобелевского лауреата 2002 года Роберта Хорвица и занимались двумя разными мутантами C. elegans. И один, и второй вариант развивался с отклонениями, но нарушения казались диаметрально противоположными. Виктор Эмброс пошел по пути перебора, наклонировав нематод с различными выключенными генами, в результате создал «карту» генома и нашел один очень необычный участок ДНК под названием lin-4. После его транскрипции РНК была очень короткой, единственное, что она делала – заставляла замолчать другой ген – lin-14.

Гэри Равкан шел по тому же пути, но с другой стороны (рис. 2). И в итоге выяснил, что та самая микроскопическая, ранее неизвестная РНК не напрямую выключает ген lin-14. Она намертво «приклеивается» к считанной с гена мРНК, делая ее непригодной для синтеза белка на рибосоме. Новую РНК назвали микроРНК, две статьи молодых постдоков вышли в 1993 году в авторитетном журнале Cell^3,4.

Рисунок 2. Нобелевское открытие Эмброса и Равкана

Официальная инфографика Нобелевского комитета

Занятно, но научное сообщество предпочло «замолчать» работы про то, как «замолкают» гены. Кому интересен какой-то микроскопический червь с его микроскопическими РНК. И так продолжалось до 2000 года, пока Равкан и объединившаяся вокруг него группа единомышленников не опубликовали статью, в которой было показано, что микроРНК точно так же перехватывает матричную РНК и с эволюционно консервативного гена let-7, который есть у подавляющего большинства животных⁵. 

С тех пор начался взрывной рост исследований микро­РНК, на сегодня открыты сотни их вариантов, показано, что они есть и у человека, и для нас этот механизм также крайне актуален. 

Достижения лауреатов – в каждую аптеку

Зачем нам все это, какой толк от этих знаний – возникает резонный вопрос. Но в том-то и дело, что в завещании Альфреда Нобеля четко прописано: премию давать только за открытия, принесшие пользу человечеству. Прямое следствие работ Эмброса и Равкана мы видим не только в учебниках биологии, но и в аптеках.

Создание российского противовирусного препарата «МИР 19» было бы невозможно без знаний о микроРНК, потому что позже на этой базе были открыты малые интерферирующие РНК. Они тоже умеют тормозить процесс синтеза белка и являются своеобразной встроенной защитой от вирусов в наших клетках6. Именно такая разновидность РНК способна блокировать РНК-зависимую РНК-полимеразу коронавируса SARS-CoV-2.

Знания о микроРНК дают возможность разрабатывать лекарства против огромного спектра патологий, первопричина которых – сбой в работе именно этой регуляторной системы в организме, и деятельность в этом направлении активно ведется в том числе и в нашей стране. Здесь и наследственная патология, и злокачественные новообразования. Пока что все разработки – на стадии доклинических исследований, но без нобелевского открытия 2024 года даже принципиальной возможности их создания не существовало бы. Не исключено, что долгожданное универсальное «лекарство от рака» будет работать именно на уровне микроРНК. Так что мы еще неоднократно услышим отголоски работ Виктора Эмброса и Гэри Равкана.

Альфред Нобель в своем завещании специально объединил в одной номинации медицину и физиологию, заметив, что и в том, и в другом направлении работают достойные ученые, труд которых приносит человечеству ощутимую пользу

«Правильные» нобелиаты

Накануне нобелевской недели в журнале Nature появилась любопытная колонка, авторы которой собрали всю имеющуюся статистику и сформулировали критерии для будущих лауреатов⁷. Если применить их к Эмбросу и Равкану, выяснится, что они довольно четко в них вписываются.

Средний возраст – 58 лет.
Эмбросу 70, Равкану 72, так что почти соответствуют.

Мужской пол.
Полностью соответствуют.

Примерно 20 лет ожидания от момента открытия до присуждения премии.
Полностью соответствуют: знаковые работы опубликованы в 1993 и 2000 годах.

Готовность разделить премию на 2 или 3.
Полностью соответствуют: Эмброс и Равкан получат по ½ денежного приза, по 5,5 млн шведских крон (примерно по 550 тыс. долларов) каждый.

Место рождения и место жительства – Северная Америка.
Полностью соответствуют: оба нобелиата родились и живут в США.

Работа в лаборатории нобелевского лауреата.
Полностью соответствуют: Эмброс и Равкан работали у Роберта Хорвица, а Эмброс еще и выходец из лаборатории Дэвида Балтимора (Нобелевская премия 1975 года за открытие взаимодействия между онкогенными вирусами и генетическим материалом клетки).

Направление исследований – биология клетки.
Полностью соответствуют.

Имя начинается на букву J или А.
Вот тут мимо в обоих случаях.

1. Жизнь. (Определение) // Биологический энциклопедический словарь (Гл. ред. М.С. Гиляров; Редкол.: А.А. Баев, Г.Г. Винберг, Г.А. Заварзин и др. – 2-е изд., исправл. – М.: Сов. Энциклопедия, 1989. – 864 с.,  30 л. ил.). 2. Scientific background. For the discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation – The Nobel Prize, 07.10.2024. URL: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/advanced-information/ (дата обращения – 08.10.2024). 3. Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14 // Cell. 1993 Dec 3; 75 (5): 843–854. 4. Wightman B., Ha I., Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans // Cell. 1993 Dec 3; 75 (5): 855–862. 5. Amy E. Pasquinelli et al. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA // Nature. 2000; 408 (6808): 86–89. 6. Инновационные разработки ФМБА России. Препарат МИР 19. URL: https://fmba.gov.ru/press-tsentr/novosti/detail/?ELEMENT_ID=44593 (дата обращения – 08.10.2024). 7. Smith K., Ryan Ch. How to win a Nobel Prize – Nature.com, 03.10.2024. URL: https://www.nature.com/immersive/d41586-024-02897-2/index.html (дата обращения – 08.10.2024).

Журнал "Российские аптеки" № 10, 2024 г.