«Возьмем довольно распространенную ситуацию: покупатель пришел за анти­гипертензивными препаратами, которые ему назначил врач. На приеме человек забыл спросить, когда именно пить таблетки. Конечно, он постарается уточнить это у первостольника. А что же ему ответить? Есть ли оптимальное время для приема лекарств? Ответ на этот вопрос ищет наука хронофармакология».

Алексей Водовозов, научный редактор журнала, врач-терапевт, токсиколог, один из ведущих российских медицинских журналистов, лауреат профессио­нальных премий, автор книги «Лжедиагностика»

В ритме жизни

Хронофармакология занимается изучением влияния биологических ритмов на фармакотерапию, т.е.  исследует зависимость между временем приема лекарств и их эффектом^1,2. Это один из аспектов, который необходимо учитывать при назначении препаратов, чтобы достичь пресловутого баланса эффективности и безопасности. Существует несколько биоритмов, но наиболее важную роль в физиологических и патофизиологических явлениях играют циркадные ритмы (рис.)^1,2. 

Рисунок. Физиологические и патофизиологические явления, которые следуют циркадному ритму^1–3

Циркадные, или циркадианные («circa» – около; «dies» – день), ритмы имеют циклы продолжительностью примерно 24 часа, связанные в основном со сменой дня и ночи (например, «сон – бодрствование», изменение температуры тела, секреция определенных гормонов, колебания артериального давления и эффективность иммунной системы). С их нарушением ассоциированы такие заболевания, как бронхиальная астма, язвенная болезнь, ревматические состояния и депрессия. Из-за связи с циркадными ритмами в определенное время суток повышается риск развития ряда патологий. Так, обострения язвенной болезни часто возникают ночью, а сердечно-сосудистые катастрофы (внезапная сердечная смерть, инфаркт миокарда, инсульт) – утром^3,4. Именно при заболеваниях сердца и сосудов, в частности при артериальной гипертензии, впервые и попытались применить хронофармакологию⁵.

Исторический экскурс

• в 1797 году профессор фармакологии Йенского университета Кристоф Вильгельм Гуфеланд заметил, что основным ритмом, определяющим функционирование организма, является 24-часовой фотопериодизм^1–3

• в 1814 году французский исследователь Жюльен Жозеф Вирей пришел к выводу, что «не все лекарства одинаково эффективны, если их принимать в разное время суток»

• в 2017 году Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине за открытие биологических часов в исследованиях плодовых мушек и демонстрацию белков, накапливающихся в клетках ночью и разрушающихся в течение дня

Ну, за давление!

Циркадные колебания артериального давления (АД) подробно изучены как у здоровых лиц, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Снижение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) наблюдается ночью, а увеличение – утром.  Кроме того, утром выше склонность к образованию тромбов, и, как следствие, риск инфарктов и инсультов⁶. На этом фундаменте и возникла идея давать антигипертензивные препараты строго вечером, чтобы пик их концентрации приходился как раз на критический утренний показатель.

Гипотезу проверили в двух испанских исследованиях – MAPEC (2010)⁷ и HYGIA (2019)⁸. В первом случае 2156 человек рандомизировали для приема всех назначенных препаратов утром при пробуждении или вечером перед сном. Вечерний прием привел к менее выраженному риску осложнений, включая летальные исходы. В исследовании HYGIA выборка была еще больше, 19084 пациента. И снова с большим отрывом «выиграла» группа вечернего приема. 

Однако позже оба исследования раскритиковали за некорректный дизайн, который мог привести к искажению результатов. Британцы в 2022 году учли ошибки коллег, проведя новое исследование TIME⁹. Выборка была больше – 21104 человека, но вот результаты воспроизвести не удалось, разницы между «утренней» и «вечерней» группами не было. Позже правоту британцев подтвердили в рамках исследования BedMed10 и его вариации BedMed-Frail в 2024 году.

«Утренний всплеск» АД (≥ 50 мм рт. ст. систолического и ≥ 22 мм рт. ст. диастолического по сравнению с ночными показателями) наблюдается далеко не у всех пациентов с артериальной гипертензией: видимо, только для них и будет актуальным вечерний прием антигипертензивных препаратов

Какой же практический вывод можно сделать и что посоветовать покупателю? 

Во всех перечисленных исследованиях делался акцент на том, что регулярность приема – главное и первостепенное. И что она важнее конкретного времени суток. То есть пить без перерывов и пропусков – это первое. Ориентироваться на переносимость – второе. Если после вечернего приема сложно уснуть, приходится вслушиваться в странную и непривычную работу сердца, значит, лучше принимать таблетку утром. Когда же после утренней дозы превращаешься в «тряпочку» из-за слишком низких АД и ЧСС, стоит пить препарат на ночь.

Так утро или вечер?

Конечно, на артериальной гипертензии исследования не закончились. Ученые продолжают изучать влияние биоритмов на человека и его здоровье, качество и уровень доказательств растет. Не исключено, что уже в обозримом будущем ситуация может измениться в пользу приема конкретных препаратов в определенное время, а не только утром, в обед или вечером. Но пока удалось найти следующие закономерности^1–4,11:

• статины лучше принимать вечером, так как в это время усиливается синтез холестерина в печени

• бета-блокаторы рекомендуют принимать утром, поскольку это коррелирует с утренним пиком активности симпатической нервной системы

• бронхорасширяющие ЛС и прочие препараты против бронхиальной астмы должны поступать в организм с 4 до 6 утра, когда максимален риск развития приступа

• ингибиторы протонной помпы или Н2-гистаминовые блокаторы следует пить на ночь, потому что максимальная секреция соляной кислоты приходится на вечер и ночь

• противоэпилептические препараты лучше принимать в ранние утренние часы до подъема с постели, так как риск приступа максимален с 6 до 7 утра

• прием НПВП на ночь выглядит рациональным, так как нейропатическая боль усиливается с 3 до 8 утра, но при артритах НПВП или стероиды целесообразно назначать утром до начала повседневной активности, чтобы легче расходиться.

1. Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A. Chronobiology, chronopharmacology on medicine (part I) // Farm. Współ. 2008; 1: 94–108. 2. Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A. Chronobiology, chronopharmacology on medicine (part II) // Farm. Współ. 2008; 1: 156–168. 3. Ballesta A., Innominato P.F., Dallmann R., Rand D.A., Levi F.A. Systems chronotherapeutics // Pharmacol. Rev. 2017; 69: 161–199. 4. Ayyar V.S., Sukumaran S. Circadian rhythms: Influence on physiology, pharmacology and therapeutic interventions // J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. 2021; 48: 321–338. 5. Potucek P., Klimas J. Chronopharmacology of high blood pressure – A critical review of clinical evidence // Eur. Pharm. J. 2019; 66: 1–4. 6. Bilo G., Grillo A., Guida V., Parati G. Morning blood pressure surge: Pathophysiology, clinical revelance and therapeutic aspects // Integr. Blood Press. Control. 2018; 11: 47–56. 7. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A., Fernández J.R. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study // Chronobiol Int. 2010 Sep; 27 (8): 1629–1651. 8. Hermida R.C. et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial // Eur Heart J. 2020 Dec 21; 41 (48): 4565–4576. 9. Mackenzie I.S. et al. Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial // Lancet. 2022 Oct 22; 400 (10361): 1417–1425. 10. Garrison S.R. et al. Bedtime versus morning use of antihypertensives for cardiovascular risk reduction (BedMed): protocol for a prospective, randomised, open-label, blinded end-point pragmatic trial // BMJ Open. 2022 Feb 24; 12 (2): e059711. 11. Lemmer B. Chronopharmacology of cardiovascular medications // Biol. Rhythm Res. 2007; 38: 247–258.

Журнал "Российские аптеки" № 10, 2024 г.