Зачем фармакологам гены

Фармакогеномика – новейшая отрасль современной науки, которая изучает влияние генома на особенности фармакодинамики и фармакокинетики лекарств в организме конкретного человека. По сути, это первый шаг к по-настоящему персонализированной медицине.

Из глубины веков

Днем рождения фармакогеномики с определенной долей шутки принято считать 510 год до н.э., когда Пифагор обнаружил опасную связь между поеданием конских бобов и «разрушением крови». Однако, как это обычно и бывает, здесь лишь доля шутки. В 1950-х годах описан фавизм, редкая генетическая патология, связанная с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), и действительно, у таких людей конские бобы могли вызвать развитие гемолитической анемии (см. рис. 1).

Слово «фармакогенетика» встречалось в разных контекстах в работах 1950-х и 1960-х годов, например, были описаны летальные исходы у пациентов, которым во время анестезии вводили препарат сукцинилхолин. У них отсутствовал фермент бутирилхолинэстераза, также известный как «псевдохолинэстераза», так что сукцинилхолин не метаболизировался, а длительный паралич приводил к смерти пациента. Официально термин с современным определением появился в 1990-х, а первый фармакогенетический тест одобрен американской Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) уже в XXI веке, в 2005 году.

Такой разный цитохром

Одна из самых известных ферментных систем – цитохром Р450, открытый в 1962 году и метаболизирующий до 90% известных на сегодня лекарств. С клинической точки зрения важны 5 его разновидностей: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 и CYP3A5 (см. табл. 1). Они кодируются разными генами, мутации в которых могут как замедлять, так и увеличивать скорость переработки субстрата, то есть концентрация в крови будет падать быстрее либо расти медленнее, чем это обнаружено в исследованиях. Период полувыведения при этом может сокращаться или увеличиваться на ±50%. Следствие мутаций в генах цитохромов – низкая эффективность ЛС или высокая его токсичность с большим количеством побочных эффектов, в том числе редких.

Предсказательное назначение

Если при помощи генетического теста мы сможем заранее определить персональный набор ферментов у конкретного пациента, то можно скорректировать дозу ЛС – либо в большую, либо в меньшую сторону.

С точки зрения фармакогеномики все люди делятся на 4 фенотипа:

сверхбыстрый метаболизатор – все ключевые ферменты представлены в максимально активных вариантах и максимально полных наборах
стандартный метаболизатор – метаболическая активность нормальная
промежуточный метаболизатор – метаболическая активность снижена
медленный метаболизатор – практически отсутствует необходимая метаболическая активность.

В настоящее время технология позволяет провести анализ сотни генов-мишеней, участвующих в метаболизме ЛС у конкретного человека, в течение 24 часов менее чем за 1000 долларов США.

У диаметрально противоположных представителей этого спектра концентрация одного и того же вещества в крови может отличаться в несколько раз.

В кардиологии предсказательное назначение уже доступно для двух антитромботических препаратов – клопидогрела и варфарина, генетическое тестирование для которых одобрено в 2011 году. Это важно, ведь разброс доз варфарина у обладателей разных наборов ферментов может отличаться в 20 раз. При этом они будут не только эффективными, но и безопасными, даже при такой огромной разнице, – конечно, если будут учитываться генетические различия. Эффективность клопидогрела у обладателей двух вариантов CYP2C19 – CYP2C19*2 и CYP2C19*3 – может быть значительно снижена, информацию об этом пришлось внести в инструкцию к препарату в 2010 году.

В онкологии успехи фармакогеномики позволили существенно увеличить эффективность таргетной, прицельной терапии и уменьшить выраженность побочных эффектов. В психиатрии удалось разработать генетически обоснованную методику лечения эпилепсии карбамазепином, с 2005 года доступна система подбора антидепрессантов с учетом вариаций CYP2D6 и CYP2С19. В лечении инфекционных заболеваний первые успехи достигнуты в подборе персонализированной терапии туберкулеза изониазидом.

В 2020 году фармакогеномика может стать общепринятым подходом в разработке лекарств, они сразу будут создаваться с учетом новых знаний. Как минимум фармакогеномное тестирование позволит быстро отсеивать низкоэффективные или недостаточно безопасные молекулы-кандидаты.

Подводные камни

Нельзя сказать, что фармакогеномика триумфально шествует по планете – она делает лишь первые робкие шаги. И уже ясно, что придется решить большое количество проблем, чтобы подбор персонализированной терапии в соответствии с особенностями генов человека стал рутинной процедурой, доступной в любой поликлинике. Вот лишь некоторые сложности.

Действие лекарств зависит не только от вариантов ферментов, активно изучаются также транспортные белки и другие задействованные в метаболизме ЛС соединения.

Трудно доказать, что предсказательное назначение точнее и рентабельнее, чем традиционное, без использования генетических тестов. Особенно проблематична рентабельность, технология пока что очень дорогая.

Обнаруживаются не только варианты генов, отвечающих за синтез тех или иных важных для метаболизма белков, но и варианты генов, регулирующих работу этих генов, что тоже необходимо учитывать при разработке тестов и персонализированных терапий.

Генетическая информация относится к персональным данным, и вопросы легальности и этичности ее использования, в том числе в медицинских целях, до сих пор остаются открытыми.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №12, 2019

Подробнее

Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.