Информация только для медицинских и фармацевтических специалистов

Зачем фармакологам гены

Фармакогеномика – новейшая отрасль современной науки, которая изучает влияние генома на особенности фармакодинамики и фармакокинетики лекарств в организме конкретного человека. По сути, это первый шаг к по-настоящему персонализированной медицине. 

Из глубины веков

Днем рождения фармакогеномики с определенной долей шутки принято считать 510 год до н.э., когда Пифагор обнаружил опасную связь между поеданием конских бобов и «разрушением крови». Однако, как это обычно и бывает, здесь лишь доля шутки. В 1950-х годах описан фавизм, редкая генетическая патология, связанная с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), и действительно, у таких людей конские бобы могли вызвать развитие гемолитической анемии (см. рис. 1).


2a.jpg


Слово «фармакогенетика» встречалось в разных контекстах в работах 1950-х и 1960-х годов, например, были описаны летальные исходы у пациентов, которым во время анестезии вводили препарат сукцинилхолин. У них отсутствовал фермент бутирилхолинэстераза, также известный как «псевдохолинэстераза», так что сукцинилхолин не метаболизировался, а длительный паралич приводил к смерти пациента. Официально термин с современным определением появился в 1990-х, а первый фармакогенетический тест одобрен американской Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) уже в XXI веке, в 2005 году.


3.jpg

 Такой разный цитохром

Одна из самых известных ферментных систем – цитохром Р450, открытый в 1962 году и метаболизирующий до 90% известных на сегодня лекарств. С клинической точки зрения важны 5 его разновидностей: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 и CYP3A5 (см. табл. 1). Они кодируются разными генами, мутации в которых могут как замедлять, так и увеличивать скорость переработки субстрата, то есть концентрация в крови будет падать быстрее либо расти медленнее, чем это обнаружено в исследованиях. Период полувыведения при этом может сокращаться или увеличиваться на ±50%. Следствие мутаций в генах цитохромов – низкая эффективность ЛС или высокая его токсичность с большим количеством побочных эффектов, в том числе редких.

ris1.jpg

Предсказательное назначение

Если при помощи генетического теста мы сможем заранее определить персональный набор ферментов у конкретного пациента, то можно скорректировать дозу ЛС – либо в большую, либо в меньшую сторону. 


С точки зрения фармакогеномики все люди делятся на 4 фенотипа:


  • сверхбыстрый метаболизатор – все ключевые ферменты представлены в максимально активных вариантах и максимально полных наборах

  • стандартный метаболизатор – метаболическая активность нормальная

  • промежуточный метаболизатор – метаболическая активность снижена

  • медленный метаболизатор – практически отсутствует необходимая метаболическая активность.

В настоящее время технология позволяет провести анализ сотни генов-мишеней, участвующих в метаболизме ЛС у конкретного человека, в течение 24 часов менее чем за 1000 долларов США.

У диаметрально противоположных представителей этого спектра концентрация одного и того же вещества в крови может отличаться в несколько раз.


ris2.jpg


В кардиологии предсказательное назначение уже доступно для двух антитромботических препаратов – клопидогрела и варфарина, генетическое тестирование для которых одобрено в 2011 году. Это важно, ведь разброс доз варфарина у обладателей разных наборов ферментов может отличаться в 20 раз. При этом они будут не только эффективными, но и безопасными, даже при такой огромной разнице, – конечно, если будут учитываться генетические различия. Эффективность клопидогрела у обладателей двух вариантов CYP2C19 – CYP2C19*2 и CYP2C19*3 – может быть значительно снижена, информацию об этом пришлось внести в инструкцию к препарату в 2010 году.


В онкологии успехи фармакогеномики позволили существенно увеличить эффективность таргетной, прицельной терапии и уменьшить выраженность побочных эффектов. В психиатрии удалось разработать генетически обоснованную методику лечения эпилепсии карбамазепином, с 2005 года доступна система подбора антидепрессантов с учетом вариаций CYP2D6 и CYP2С19. В лечении инфекционных заболеваний первые успехи достигнуты в подборе персонализированной терапии туберкулеза изониазидом.

В 2020 году фармакогеномика может стать общепринятым подходом в разработке лекарств, они сразу будут создаваться с учетом новых знаний. Как минимум фармакогеномное тестирование позволит быстро отсеивать низкоэффективные или недостаточно безопасные молекулы-кандидаты.

tabl.jpg

Подводные камни

Нельзя сказать, что фармакогеномика триумфально шествует по планете  – она делает лишь первые робкие шаги. И уже ясно, что придется решить большое количество проблем, чтобы подбор персонализированной терапии в соответствии с особенностями генов человека стал рутинной процедурой, доступной в любой поликлинике. Вот лишь некоторые сложности.


Действие лекарств зависит не только от вариантов ферментов, активно изучаются также транспортные белки и другие задействованные в метаболизме ЛС соединения.


Трудно доказать, что предсказательное назначение точнее и рентабельнее, чем традиционное, без использования генетических тестов. Особенно проблематична рентабельность, технология пока что очень дорогая.


Обнаруживаются не только варианты генов, отвечающих за синтез тех или иных важных для метаболизма белков, но и варианты генов, регулирующих работу этих генов, что тоже необходимо учитывать при разработке тестов и персонализированных терапий.


Генетическая информация относится к персональным данным, и вопросы легальности и этичности ее использования, в том числе в медицинских целях, до сих пор остаются открытыми.

Алексей Водовозов

Журнал "Российские аптеки" №12, 2019

Вам могут понравиться другие статьи:

Клещевые неприятности
Подробности
Клещевые неприятности

Редкий человек может похвастаться, что ни разу в жизни не сталкивался с клещом. Эти родственники пауков – самые многочисленные в своем классе, их насчитывается более 48 тыс. видов, так что живут они практически по всей планете.

Подробнее
Чем заняться с детьми на карантине
Подробности
Чем заняться с детьми на карантине

Режим самоизоляции, на который дружно перешла страна, сделал невероятно актуальной проблему детской занятости. Родители не всегда могут уделить чадам должное внимание. Чем же их можно занять?

Подробнее
Правильно и вкусно
Подробности
Правильно и вкусно

Как не набрать лишние килограммы в такой ситуации? Максимально оздоровить рацион питания! Предлагаем топ-10 вкусных, полезных и низкокалорийных продуктов.

Подробнее
Весеннее обновление
Подробности
Весеннее обновление

Любая из предложенных в нашем обзоре косметических новинок способна добавить вашим покупательницам весеннего настроения и улучшить состояние кожи и волос.

Подробнее
Чеснок: нереализованный потенциал
Подробности
Чеснок: нереализованный потенциал

Это растение из рода лук с острым вкусом и характерным запахом популярно у многих народов мира. 

Подробнее
Нет проблем!
Подробности
Нет проблем!

Склонность к жирности, воспаления, покраснения, появление сосудистых дефектов и пигментации – все это признаки проблемной кожи. Расскажем покупателям, какая косметика поможет справиться с досадными несовершенствами.

Подробнее
Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.